История химиотерапии: как все начиналось? Лекция: Понятие о химиотерапии. История развития антибиотика Основоположник химиотерапии

Основоположником современной онкологической химиотерапии стал американский детский врач Сидни Фарбер, который подрабатывал патологоанатомом. Работая в 50-е годы прошлого столетия в детских лечебных учреждениях, Фарбер увлекся детской, а затем взрослой онкологией и благодаря грантам произвел серию исследований препаратов, которые губительно действовали на злокачественные опухоли. Открытия Фарбера положили начало эре химиотерапии, которая с того времени спасла и улучшила жизнь десяткам и сотням тысяч онкобольных .

На чем основано действие химиопрепаратов

Химиопрепараты, применение которых и лежит в основе химиотерапии, по своему воздействию являются ядами или токсинами для опухолевых клеток и действуют следующим образом:

и, как суммарный результат, изгоняют онкоклетки, наступая по всем трем фронтам.

По сути, действует принцип: «Враг моего врага – мой друг». У этого химического «друга», помимо общего определения «химиопрепарат», есть еще одно общее название – «химиотерапевтический агент».

Формальные отличия фармако- и химиотерапии

Химиотерапию могли бы отнести к фармакотерапии – и там, и там на «очаг зла» действуют с помощью медикаментозных препаратов. Но в фармакотерапевтическом процессе задействованы два участника: организм и препарат. В химиотерапевтическом же процессе круг участников расширяется: это организм, болезнетворный агент (в свете сегодняшней нашей темы – атипичные клетки) и химиопрепарат.

Есть еще одно принципиальное различие. В классическом проявлении фармакотерапия направлена на то, чтобы, образно говоря, протянуть руку помощи клеткам человеческого организма. Фармпрепараты помогают клеткам размножаться, расти, развиваться, подсобляют в выполнении нарушенных или утраченных функций. У химиопрепаратов противоположная миссия – задавить и уничтожить непрошеного гостя (опять таки в контексте нашей темы – убить атипичную клетку). Принципиально важный момент: химиопрепарат, убивая чужую зловредную клетку, должен по максимуму щадить нормальные клетки человеческого организма .

Опухоли бывают добро- и злокачественные – химиотерапию используют для воздействия на вторую разновидность новообразований. Химиопрепараты применяют для влияния как на первичный злокачественный очаг, так и на метастазы – оторвавшиеся от первичной опухоли клетки, с током крови попавшие в другие органы и начавшие там свое деструктивное действие. При лечении метастатических опухолей химиотерапия здорово приходит на помощь врачам – химиопрепарат действует там, куда по техническим причинам не может добраться скальпель хирурга, или же опухоль так «врастает» в орган, что отделить ее от здоровых тканей не представляется возможным, ибо между ними нет четкой границы.

Классификация химиотерапии

Есть множество классификаций химиотерапии. Приведем самые показательные, которые помогут понять сущность и цели этого метода лечения.

В зависимости от того, на каком этапе лечения используется химиотерапевтический агент, химиотерапия бывает:

Согласно целей, которые преследуют при использовании этого метода, химиотерапия бывает:

и некоторые другие.

По механизму действия химиотерапия бывает:

• цитостатическая – тормозит размножение опухолевых клеток, но они остаются «в живых»;
• цитотоксическая – более радикальная, потому как убивает атипичные клетки.

Классификация противоопухолевых химиопрепаратов

По механизму действия классификация противоопухолевых препаратов достаточно сложная. В упрощенном виде она выглядит следующим образом:

• алкилирующие антинеопластические препараты – те, которые действуют на ДНК злокачественных клеток методом присоединения к ней так называемой алкильной группы, из-за чего злокачественные клетки утрачивают способность к делению в нормальном для них темпе (мехлоретамин, хлорамбуцил, бендамустин);

• антиметаболиты – препараты, которые вмешиваются в биохимические реакции злокачественных клеток, обеспечивающие их размножение, рост и жизнедеятельность (метотрексат, фопурин);
• интеркаланты – препараты, структурные части которых встраиваются, как кирпичики, в структуру ДНК опухолевых клеток, из-за чего нарушается процесс естественного деления клеток (доксорубицин, эпирубицин);
• ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II – препараты, которые приводят к разрывам ДНК опухолевых клеток, нарушениям витков ДНК, из-за чего эта «матрица», естественно, не может уже штамповать полноценные опухолевые клетки (этопозид, тенипозид);
• ингибиторы образования микротубул – препараты, тормозящие образование частичек клетки, которые входят в состав ее своеобразного «скелета» (винкристин, винбластин);
• ингибиторы веретена деления – препараты, тормозящие образование так называемого веретена деления, без которого не пройдет расхождения хромосом, необходимого для нормального деления клетки (колхамин).

Способы задействования химиотерапии

Базовые способы введения химиопрепаратов в организм следующие :

Химиотерапию применяют циклично – повторно через определенные промежутки времени. Опухолевые клетки без устали размножаются (в этом и заключается проблема лечения злокачественных новообразований), данный процесс происходит циклически, поэтому на клетки тоже нужно действовать с завидной периодичностью, чтобы не позволить им «задавить» здоровые ткани.

Химиотерапевтические препараты назначают как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами изгнания опухолей (радиохимиотерапия, иммунохимиотерапия и так далее).

Побочные действия химиопрепаратов

К сожалению, действие химиотерапевтического агента еще не научились программировать так, чтобы он целился избирательно только в атипичные клетки. Химиопрепарат в большей или меньшей мере действует и на нормальные клеточные структуры человеческого организма, тем самым вызывая побочные действия:

Врачебная тактика при возникновении побочных эффектов

Побочные эффекты химиотерапии ожидаемы, но возникают не во всех случаях при применении химиопрепаратов. Они не являются показанием к прекращению курса. С побочными действиями борются такими способами:

• уменьшают дозу химиопрепарата;
• назначают лечение, борющееся с негативными проявлениями (например, назначают препараты, которые блокируют нервные импульсы, поступающие в головной мозг, из-за чего возникает чувство тошноты и позывов к рвоте);
• скрупулезно контролируют, чтобы пациент придерживался режима сна, отдыха и особенно сбалансированного питания (следует помнить о роли диетолога, который подберет оптимальный рацион питания, учитывая баланс белков, жиров, углеводов и минеральных веществ).

К слову, последствия действия химиотерапии не такие страшные, как их «малюют». Так, например, выпавшие брови и ресницы восстанавливаются уже через 12-14 дней после окончания курса химиотерапии. А волосы на голове могут вырасти еще лучше и пышнее, чем они были до курса лечения.

Ковтонюк Оксана Владимировна, медицинский обозреватель, хирург, врач-консультант

Термин “химиотерапия” (chemo - химия, terapia - лечение) введен Эрлихом в 1906 году, применившим для лечения инфекционных и протозойных болезней химические вещества.

Химиотерапия – уничтожение возбудителей заболеваний в организме животных с помощью химических веществ.

Химиотерапевтические вещества - это вещества, использующиеся для уничтожения возбудителей заболеваний, находящихся в организме животных.

Требования, предъявляемые к химиотерапевтическим веществам:

должны обладать избирательным действием на возбудителей;

должны быть эффективны в малых дозах;

должны быстро проявлять свое действие;

должны сохранять активность в тканях, жидкостях организма;

должны быть мало - или нетоксичны для организма;

должны повышать защитные силы организма, т.е. проявлять стимулирующее действие;

по возможности должны применяться групповым методом (с кормом всем животным сразу).

В качестве химиотерапевтических средств применяют:

Антимикробные препараты (антибиотики, сульфаниламидные препараты, нитрофураны, производные хиноксалина, хинолона и т.д.);

Противовирусные;

Противопротозойные (лекарственные краски, кокцидиостатики и т.д.);

Принципы химиотерапии:

1. Точная постановка диагноза заболевания, т.е. выявление возбудителя, вызвавшего данное заболевание.

2. Использование наиболее эффективно действующих лекарственных веществ. Это достигается предварительным определением чувствительности возбудителя к имеющимся средствам.

3. Лечение необходимо начинать как можно раньше, так как в начале заболевания лекарственные вещества оказывают наибольший эффект и сопротивляемость организма к заболеванию еще высокая.

4. Лекарственные вещества необходимо применять в течение определенного интервала времени (т.е. назначают на курс лечения) (7 - 10 дней).

5. Для поддержания в крови на протяжении всего лечения бактериостатической концентрации препарата, его первая доза должна быть ударной, а далее необходимо соблюдать кратность применения лекарственного вещества.

6. Животных лечат до полного биологического выздоровления, т.е. до тех пор, пока его организм полностью освободится от возбудителя, а не до клинического выздоровления (когда исчезают клинические признаки заболевания).

7. В связи с тем, что некоторые химиотерапевтические средства могут оказывать неблагоприятное действие на организм (аллергические реакции, дисбактериоз, нейротоксическое действие и т.д.) необходимо при их назначении учитывать видовую и индивидуальную чувствительность животных.

- 5 - Механизм действия противомикробных веществ

Антимикробное действие может осуществляться путем:

непосредственного действия лекарственного вещества на микроорганизм;

путем создания неблагоприятных условий жизнедеятельности для возбудителя болезни в среде его обитания;

путем активизации защитных сил организма.

Механизм действия лекарственного вещества на микробную клетку. Препарат адсорбируется в возбудителе в количествах, более значительных, чем в тканях животного, нарушает процессы метаболизма, которые крайне необходимы для жизни возбудителя и не имеют существенного значения для макроорганизма - дегидратация, денатурирование белка, окисление, осмотического режима и проницаемости клеточных мембран, блокирование или разрушение ферментов.

Виды химиотерапии

В соответствии с тем, на уничтожение чего направлена химиотерапия, выделяют:

антибактериальную химиотерапию, или антибиотикотерапию;

противогрибковую химиотерапию;

противоопухолевую (цитостатическую, или цитотоксическую) химиотерапию;

противовирусную химиотерапию;

Принятие других препаратов во время химиотерапии

Некоторые лекарства могут вступать в реакцию с препаратами, используемыми при химиотерапии. Врач должен изучить список всех лекарств, которые принимает пациент, прежде чем приступить к лечению. В такой список должны входить все принимаемые средства, в том числе витамины, препараты против аллергии и др., а также минеральные или растительные добавки.

Антибиотики.

В борьбе за существование микроорганизмы создали и усовершенствовали оружие, которое позволяет им отстаивать свою среду обитания. Это оружие – специальные вещества, названные антибиотиками. Они безвредны для хозяина, но смертельно опасны для его врагов. С их помощью микроорганизмы успешно защищают, а при случае и расширяют “свои территории”. Наблюдение за жизнью микроорганизмов, позволившее человеку создать новый класс лекарств – антибиотики, заставило отступить многие ранее непобедимые болезни.

Считается, что открытие антибиотиков прибавило примерно 20 лет к средней продолжительности жизни человека в развитых странах. В каждой семье есть человек, который остался в живых благодаря антибиотикам. Микробиолог Зинаида Ермольева, получившая в 1942 году первые в СССР образцы пенициллина, объясняла значение антибиотиков так: “Если бы в XIX веке был пенициллин, Пушкин бы не умер от раны”.

История антибиотиков насчитывает чуть более 70 лет, хотя роль микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний была известна уже со второй половины XIX века. Начало этой истории положили наблюдения Флеминга за борьбой микроорганизмов между собой.

Термин “антибиотики” ввел в обращение американский микробиолог З. Ваксман, получивший в 1952 году Нобелевскую премию за открытие стрептомицина. Именно он предложил называть все вещества, вырабатываемые микроорганизмами для уничтожения или нарушения развития других микроорганизмов-противников, антибиотиками. Сам же термин антибиос (“анти” – против, “биос” – жизнь), отражающий форму сосуществования микроорганизмов в природе, когда один организм убивает или подавляет развитие “противника” путем выработки особых веществ, был придуман Л. Пастером, вложившим в него определенный смысл – “жизнь – против жизни” (а не “против жизни”).

Первый антибиотик – пенициллин – был выделен из плесневого гриба пенициллиум нотатум, чему и обязан своим названием. За его создание в 1945 году три ученых Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии. История создания первого в мире антибиотика довольно интересна. В 20-х годах в одной из лондонских больниц работал Александр Флеминг. Он готовил для учебника по бактериологии статью о стрептококках (вид бактерий) и ставил эксперименты. Однажды Флеминг обнаружил, что плесень, случайно попавшая на поверхность среды с культурой стрептококка, как бы растворила ее. Стало очевидным, что плесень вырабатывает какое-то удивительное вещество, с огромной силой действующее на бактерий. Это гипотетическое вещество Флеминг назвал пенициллином (от латинского penicillium – плесень). В 1929 году он опубликовал свое открытие, а в 1936 – рассказал о нем на II Международном конгрессе микробиологов. Однако научная общественность осталась равнодушной, отчасти может быть из-за того, что Флеминг, по признанию современников, был плохим оратором. Дальнейшая разработка пенициллина была связана с работой, так называемой Оксфордской группы, во главе которой стояли Говард Флори и Эрнст Чейн. Чейн занимался выделением пенициллина, а Флори – испытанием его на животных. В результате был получен малотоксичный и эффективный пенициллин. 12 февраля 1941 года пенициллин был впервые применен для лечения человека. Первым пациентом оказался лондонский полицейский, умиравший от заражения крови. После нескольких инъекций ему стало лучше, через день он уже ел без посторонней помощи. Но запас с таким трудом полученного пенициллина закончился, и больной скончался.

Промышленный выпуск препарата был налажен только в 1943 году в США, куда Флори передал технологию получения нового лекарства. Причем американский штамм (подвид) плесени был найден на одной из гнилых дынь, выброшенных на помойку.

В нашей стране пенициллин создали в 1942 году два биолога З.В. Ермольева и Т.И. Балезина с сотрудниками. В одном из московских подвалов они обнаружили штамм пенициллиум крустозум, который оказался продуктивнее английских и американских родичей. Это отметил и Флори, приезжавший в январе 1944 года в СССР с американским штаммом. Он был удивлен и восхищен тем, что у нас есть более продуктивный штамм и уже налажено промышленное производство пенициллина.

У пенициллина оказалось столько достоинств, что он до сих пор широко применяется в медицинской практике. Главные из них – высочайшая антибактериальная активность и безопасность для человека. Поначалу его действие вообще производило впечатление волшебной палочки: очищались гнойные раны, зарастали кожей ожоги и отступала гангрена. Так получилось, что изучение свойств пенициллина совпало по времени со второй мировой войной, и он быстро нашел применение для лечения раненых солдат. Введение пенициллина сразу после ранения позволяло предупреждать нагноение ран и заражение крови. В результате в строй возвращались свыше 70% раненых.

После того, как была доказана возможность получения антибиотиков из микроорганизмов, открытие новых препаратов стало вопросом времени. И, действительно, в 1939 году был выделен грамицидин, в 1942 – стрептомицин, в 1945 – хлортетрациклин, в 1947 – левомицетин (хлорамфеникол), а уже к 1950 году было описано более 100 антибиотиков. Многие антибиотики были выделены из микроорганизмов, обитающих в почве. Оказалось, что в земле живут смертельные враги многих болезнетворных для человека микроорганизмов – возбудителей тифа, холеры, дизентерии, туберкулеза и других. Так стрептомицин, который с успехом применяется до сих пор для лечения туберкулеза, тоже был выделен из почвенных микроорганизмов. При этом, чтобы отобрать нужный штамм, З. Ваксман (автор стрептомицина) исследовал за три года более 500 культур, прежде чем нашел подходящую – выделяющую в среду обитания достаточные количества (больше, чем другие) стрептомицина.

Поиск новых антибиотиков – процесс длительный, кропотливый и дорогостоящий. В ходе подобных исследований изучаются и отбраковываются сотни, а то и тысячи культур микроорганизмов. И только единицы отбираются для последующего изучения. Но это еще не значит, что они станут источником новых лекарств. Низкая продуктивность культур, сложность процессов выделения и очистки лекарственных веществ ставят дополнительные, порой непреодолимые барьеры на пути новых препаратов. Поэтому со временем, когда очевидные возможности были уже исчерпаны, разработка каждого нового природного препарата стала чрезвычайно сложной исследовательской и экономической задачей. А новые антибиотики были очень нужны. Выявлялись все новые возбудители инфекционных болезней, и спектр активности существующих препаратов становился недостаточным для борьбы с ними. К тому же микроорганизмы быстро приспосабливались и становились невосприимчивыми к действию казалось бы уже проверенных препаратов. Поэтому, наряду с поиском природных антибиотиков, активно велись работы по изучению структуры существующих веществ, с тем, чтобы модифицируя их, получать новые и новые, более эффективные и безопасные препараты. Таким образом, следующим этапом развития антибиотиков стало создание полусинтетических, сходных по строению и по действию с природными антибиотиками, веществ.

Сначала в 1957 году удалось получить феноксиметилпенициллин, устойчивый к действию желудочного сока, который можно принимать в виде таблеток. Природные пенициллины, полученные ранее феноксиметилпенициллина, были неэффективны при приеме внутрь, так как они разрушались в кислой среде желудка. Впоследствии был создан метод получения полусинтетических пенициллинов. Для этого молекулу пенициллина “разрезали” с помощью фермента пенициллиназы и, используя одну из частей, создавали новые соединения. Таким способом удалось получить препараты более широкого спектра действия (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин), чем исходный пенициллин.

Другой антибиотик, цефалоспорин, выделенный в 1945 году из сточных вод на острове Сардиния, дал жизнь новой группе полусинтетических антибиотиков – цефалоспоринам, оказывающим сильнейшее антибактериальное действие и практически безопасным для человека. Цефалоспоринов получено уже более 100. Некоторые из них способны убивать и грамположительные, и грамотрицательные микроорганизмы, другие действуют на устойчивые штаммы бактерий.

В настоящее время число выделенных, синтезированных и изученных антибиотиков исчисляется десятками тысяч, около 1 тысячи применяются для лечения инфекционных болезней, а также для борьбы со злокачественными заболеваниями.

Использование антибиотиков отодвинуло на второй план многие ранее смертельные заболевания (туберкулез, дизентерия, холера, гнойные инфекции, воспаление легких и многие другие). С помощью антибиотиков удалось значительно снизить детскую смертность. Большую пользу приносят антибиотики в хирургии, помогая ослабленному 3хирург XIX века А. Вельпо с горечью писал: “Укол иглой уже открывает дорогу смерти”. Эпидемии послеоперационной горячки уносили в могилу до 60% всех прооперированных, и такая огромная смертность тяжелым грузом лежала на совести хирургов. Теперь с большинством больничных инфекций можно успешно бороться при помощи антибиотиков. Так началось время, которое врачи справедливо называют “веком антибиотиков”.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием. В этом разделе мы рассматриваем антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии.

В чем же главное отличие антибактериальной терапии от других видов медикаментозного лечения, и почему мы выделяем ее в отдельную тему? Отличие заключается в том, что антибактериальная терапия – это лечение, направленное на устранение причины заболевания (этиотропная терапия). В отличие от патогенетической, борющейся с развитием болезни, этиотропная терапия направлена на уничтожение возбудителя, вызвавшего конкретное заболевание.

и продуцировать при этом антитела (так же, как В-лимфоцит) к антигену, использованному для иммунизации.
Гибридомы, продуцирующие антитела, могут выращиваться в больших масштабах в культиваторах или специальных аппаратах. Поскольку образующиеся гибридомой антитела «произошли» от одной родоначальной клетки (В-лимфоцита), то они называются моноклональными антителами. Моноклональные антитела широко используются для создания диагностических препаратов, а также в некоторых случаях применяются с лечебной целью (в онкологии).
Многие фармакологические средства до сих пор получают путем переработки лекарственных трав. Для этого необходимо орга-низовать сбор этих трав или выращивать их на плантации. Био-технология и генетическая инженерия позволяют получать эти же природные фармакологические вещества путем выращивания в промышленных условиях культур клеток лекарственных растений. В настоящее время налажен выпуск таким способом десятков лекарственных средств, среди них женьшень, строфантин и др.
Глава 7
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. АНТИБИОТИКИ
7.1. Понятие о химиотерапии и антибиотиках
Химиотерапия - специфическое антимикробное, антипаразитарное лечение при помощи химических веществ. Эти вещества обладают важнейшим свойством - избирательностью действия против болезнетворных микроорганизмов в условиях макроорганизма.
Антибиотики (от греч. anti bios - против жизни) - химио- терапевтические вещества, продуцируемые микроорганизмами, животными клетками, растениями, а также их производные и синтетические продукты, которые обладают избирательной способностью угнетать и задерживать рост микроорганизмов, а также подавлять развитие злокачественных новообразований.
Основоположником химиотерапии является немецкий химик, лауреат Нобелевской премии П.Эрлих, который установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действуют на спирохеты и трипаносомы, и получил в 1910 г. первый химиотерапевтический препарат - сальварсан (соединение мы-шьяка, убивающее возбудителя, но безвредное для микроорга-низма).
В 1935 г. другой немецкий химик Г.Домагк обнаружил среди анилиновых красителей вещество - пронтозил, или красный стрептоцид, спасавший экспериментальных животных от стрептококковой инфекции, но не действующий на эти бактерии вне организма. За это открытие Г.Домагк был удостоен Нобелевской премии. Позднее было выяснено, что в организме происходит распад пронтозила с образованием сульфаниламида, обладающего антибактериальной активностью как in vivo, так и in vitro.
Механизм действия сульфаниламидов (сульфонамидов) на микроорганизмы был открыт Р.Вудсом, установившим, что сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобен- зойной кислоты (ПАБК), участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности бактерий. Бактерии, используя сульфаниламид вместо ПАБК, погибают.

ПАБК Сульфаниламид
Первый природный антибиотик был открыт в 1929 г. английским бактериологом А.Флемингом. При изучении плесневого гриба Penicillium notatum, препятствующего росту бактериальной культуры, А. Флеминг обнаружил вещество, задерживающее рост бактерий, и назвал его пенициллином. В 1940 г. Г. Флори и Э. Чейн получили очищенный пенициллин. В 1945 г. А. Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн стали Нобелевскими лауреатами.
В настоящее время имеется огромное количество химиотера- певтических препаратов, которые применяются для лечения за-болеваний, вызванных различными микроорганизмами.

Запомните

1. Химиопрепараты действуют на пролиферирующие клетки злокачественной опухоли и нормальных тканей. Эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся клетки новообразования.

2. Химиопрепараты обладают побочным токсическим действием. Поэтому химиотерапия должна проводиться по строгим показаниям с тщательным контролем за состоянием больного

3. Существует 5 основных принципиальных установок проведения химиотерапии. Выполнение этих установок является обязательным.

Разберитесь

1. Одна и та же курсовая доза химиопрепарата приводит к гибели определенного процента клеток. В зависимости от величины новообразования число погибающих клеток различается в десятки раз. Чем это объяснить?

2 . Больному неоперабельным раком желудка проводят лечение 5-фторурацилом. При осмотре обнаружено изъязвление на слизистой щеки. Продолжать ли химиотерапию? Какое лечение провести?

3. Больному лимфогранулематозом проведен курс химиотерапии. Увеличенные лимфатические узлы перестали прощупываться. Нужны ли повторные курсы лечения?

Естественно, что проводимое в этот момент облучение оказывает­ся более результативным.

История химиотерапии. Попытки использовать химические вещества для лечения злокачественных опухолей предпринима­лись по меньшей мере 1,5 тыс. лет назад. В средние века с этой целью использовали серебро, мышьяк, цинк, ртуть, висмут. При системном применении ни один из этих препаратов не приводил к излечению больных, но при местном использовании иногда удавалось наблюдать положительный эффект.

Началом научно обоснованного лекарственного лечения рака считают 1941 г., когда Хиггинс с соавт, предложили использо­вать эстрогены для лечения рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия прочно вошла в клиническую практику и широко используется до настоящего времени.

В 1942 г. Гудман и Джилмен обнаружили угнетающее влия­ние на лейкозные клетки производных иприта, токсичность кото­рого была известна со времен первой мировой войны. Засекречен­ные в связи с военными действиями результаты исследования азотистых аналогов иприта были опубликованы только в 1946 г. В последующие годы во всем мире начался интенсивный поиск про­тивоопухолевых препаратов. В Советском Союзе эти работы осу­ществлялись под руководством академика Л. Ф. Ларионова, в лаборатории которого уже в 1950 г. был создан препарат новоэмбихин.

За короткий промежуток времени на противоопухолевую ак­тивность было изучено огромное количество химических ве­ществ. В 1982 г. при лечении злокачественных новообразова­ний использовалось 90 лекарственных препаратов, в том числе 27 гормональных; 145 препаратов проходили клиническое изу­чение. Предполагалось, что 44 из них будут разрешены к широ­кому применению.

Классификация химиопрепаратов. Используемые противоопу­холевые препараты синтезированы искусственным путем, имеют природное или гормональное происхождение. Синтезированные искусственным путем вещества делятся на три группы.

Наиболее многочисленна группа алкилирующих пре­паратов, к которым относятся эмбихин, сарколизин, циклофосфан, тиофосфамид, производные нитрозомочевины и др. Изантиметаболитов широко используются метотрексат,. 5-фторурацил, фторафур и меркаптопурин. В группу другихсинтетических препаратов входят дакарбазин, натулан, проспидин, препараты платины и др. (табл. 1).

Таблица 1. Некоторые современные противоопухолевые препараты

Название препарата	Показания к применению	Путь вве­дения	Дозировка	Токсические проявления
Алкилирующие препараты
Сарколизин	Семинома яичка, ретикулосаркома, злокачественная ангиоэндотелиома, сарко­ма Юинга, миеломная бо­лезнь	В вену, внутрь	Суточная 30-40 мг 1 раз в неделю или 10-15 мг через день, на курс 200- 300 мг	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, анемия
Тиофосфамид (ТиоТЭФ)	Рак яичников, молочной железы, легкого		10-30 мг через день или 0,2 мг/кг, суммарно 100- 300 мг	Лейкопения, тромбоцитопения
Циклофосфан (эндоксан, циклофос-фамид)	Лимфогранулематоз, ретикулосаркома, множествен­ная миелома, хронический лимфолейкоз, рак яичников, молочной железы, легкого, саркома Юинга	В вену, в мышцу, внутрь	Суточная 100-150 мг/м 2 ежедневно или 200-350 мг/м 2 через день, 1600-750 мг/м 1 раз в 5 дней, на курс - 6-12 г	Тошнота, рвота, лейкопения, алопеция, геморрагический цис­тит, стоматит, анорексия
Нитрозометил мочеви­на (НММ)	Мелкоклеточный рак лег­кого, лимфогранулематоз. Диссеминированная меланома		6-8 мг/кг 1 раз в 2-3 дня, суммарно 2-4 г	Тошнота, рвота, некроз тканей (при попадании под кожу), тромбоцитопения, лейкопения
Антиметаболиты
Метотрексат	Лейкозы, хорионэпителиома матки. При полихимио­терапии опухолей яичка, рака молочной железы, легкого и др.	В вену, внутрь	2,5-5,0 мг ежедневно или 25 мг 2-3 раза в неделю, на курс 200-300 мг	Стоматит, поражение слизистой оболочки, алопеция, дерматит, диарея
5-Фторурацил	Рак желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы		15 мг/кг через день или 12,5 мг/кг ежедневно 3- 5 дней каждые 4 нед, на курс 3-5 г	Тошнота, рвота, язвенный стоматит, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, диарея, угнетение кроветворе­ния
Фторафур	Рак молочной железы, тол­стой кишки, желудка, яич­ников		20-30 мг/кг ежедневно в два приема, на курс 30 40 г	Кратковременное головокруже­ние, поражение слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, лейкопения, тромбоцитопения
Антибиотики
Адриамицин	Опухоли яичка, мягких тка­ней, остеогенная саркома, рак молочной железы, опу­холь Вильмса		30 мг/м 2 ежедневно 3 дня, интервал 3 нед, суммарная доза до 550 мг/м	Тошнота, рвота, алопеция, ли­хорадка, кардиотоксичность, стенокардия, лейко- и тромбоцитопения
Блеомицин	Плоскоклеточный рак лег­кого, полости рта, языка, гортани, пищевода		15 мг через день или 30 мг 1-2 раза в неделю, на курс 300 мг	Тошнота, рвота, гипертермия, пневмонит, фиброз легких, дер­матит
Дактиномицин (актиномицин-D)	Опухоль Вильмса, нейробластома, хорионэпителиома матки. В комбинациях при саркомах, опухолях яичек, меланоме		7,5 мг/м 2 2 раза в неделю в течение 3 нед, суммарно 20-25 мг/м 2	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, сто­матит, хейлит, проктиты
Карминомицин	Саркомы мягких тканей, лимфо- и ретикулосаркомы		7,5 мг/м 2 2 раза в неделю в течение 3 нед, суммарно 20-25 мг/м 2	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сто­матит, флебиты, нарушения ЭКГ
Оливомицин	Опухоли яичка, тонзиллярные опухоли, ретикулосаркома	В вену, местно 0,5 % мазь	10 мг через день, суммар­но 150-200 мг	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения ЭКГ
Вещества растительног опроисхождения
Винбластин	Лимфогранулематоз, хорионэпителиома матки, рак молочной железы		4 -10 мг/м 2 1 раз в неделю, на курс 50 мг/м 2 .	Тошнота, лейкопения, тромбо­цитопения, алопеция
Винкристин (онковин)	Лейкозы, ретикулезы, нейробластома		1-2 мг/м 2 в неделю, сум­марная доза 18,5 мг/м 2	Тошнота, рвота, полиневриты, паралитическая кишечная непроходимость
Прочие
Натулан (прокарбазин)	Лимфогранулематоз, ретикулосаркома		100-200 мг/м 2 ежедневно 3 нед, затем по 50-80 мг/м 2 суммарно 4,5-6,0 г/м 2	Тошнота, рвота, потеря аппе­тита, тромбоцитопения, лейко­пения
Имидазолкарбо-ксамид (ДТИК)	Меланома		2-4,5 мг/кг в день 10 дней, суммарно 2,5-3 г	Тошнота, рвота, диарея, гепа­тит, гипертермия
Проспидин	Рак гортани, саркома Капоши, грибовидный микоз	В вену, в мышцу	100-400 мг через день или 2 раза в неделю. На курс до 6 г	Парестезии, головная боль, сонливость, нефрит, стоматит, алопеция, тошнота, рвота
Цисплатин (платидиам)	Опухоли яичка, яичника, рак шейки матки, легкого, лимфогранулематоз		30 мг/м капельно 1 раз в неделю или 60-120 мг/м 2 каждые 3-5 дней	Тошнота, рвота, нефрит, лейко­пения, тромбоцитопения, сни­жение слуха, полиневриты, дер­матит
Гормональные препараты
Преднизолон	Острый лейкоз, хрониче­ский лимфолейкоз, лимфогранулематоз, ретикулез, поздние стадии рака молочной и предстательной желез	В вену, внутрь	20-40-60 мг/м 2	Нарушение обмена, алкалоз, повышение содержания сахара в крови, невроз с возбужде­нием, бессонница, гирсутизм, пептические язвы
Тамоксифен	Рак молочной железы		10-20 мг 2 раза в день	Тошнота, рвота, головокруже­ние, метроррагия, кожная сыпь, тромбоцитопения

Противоопухолевые вещества природного происхождения представляют собой антибиотики ,растительные иферментные препараты. Из десяти разрешенных к приме­нению антибиотиков наиболее широкое применение находят адриамицин, блеомицин и дактиномицин. Растительные препараты получены из двух видов растений: барвинка розового (винбластин и винкристин) и безвременника (колхамин). С середины 70-х годов в клиническую практику введен ферментный препарат краснитин (син.:L-аспарагиназа), который используют при ост­ром лимфобластном лейкозе и гематосаркомах.

Гормональные препараты , обладающие противо­опухолевой активностью, относятся к числу андрогенов, эстро­генов, гестагенов, кортикостероидов. К этой же группе относится препарат, обладающий антиэстрогенным действием - зитазониум (тамоксифен). Эти препараты применяют при гормональнозависимых опухолях, таких как рак молочной железы, тела матки, предстательной железы и др. В состав распространенных комбинаций химиопрепаратов, используемых при лечении солид­ных опухолей и болезней кроветворной системы, входят кортикостероиды.

Механизм действия. Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают. Они влияют на пролиферирующие клетки любых органов и тканей. Это влияние осуществляется различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекращению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла.

Клеточный цикл состоит из четырех фаз: митоза (М), пресинтеза (G1), синтеза (S) и премитоза (G2), последова­тельно сменяющих друг друга. Действие большинства противо­опухолевых препаратов не ограничивается одной фазой. Разное по степени выраженности влияние они могут оказывать на клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла. Чаще химиопрепараты воздействуют на клетки в фазе пресин­теза, несколько реже - в остальных фазах. При этом алкилирующие препараты путем реакции алкилирования соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежизнеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, растительных и гормональных препаратов многообразен и не всегда достаточно изучен.

Чувствительность опухолей к противоопухоле­вым препаратам неодинакова. При некоторых новообразованиях химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высоко чувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект, выражающийся в значительном уменьшении размеров вплоть до полного исчезновения опухоли и продолжительной ремиссии, удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстательной желез, мелкоклеточном раке легкого и раке гортани, гемобластозах, некоторых костных опухолях и ряде злокачественных новообразований у детей. Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, пищевода, почки, шейки матки, железистый и плоскоклеточный рак легкого.

Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным химиопрепаратам. Так, например, при раке же­лудка и кишечника у 20-25 % больных наблюдается эффект от лечения 5-фторурацилом и фторафуром, тогда как на другие препараты эти опухоли реагируют редко. Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани чувствителен к блеомицину; при мелко­клеточном раке легкого эффект может быть получен при приме­нении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производ­ных нитрозомочевины. Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные и другие препараты.

Показания к химиотерапии. Противоопухолевые препараты нашли широкое применение в онкологической практике. Их используют для паллиативного и радикального лечения злока­чественных новообразований.

В качестве самостоятельного метода радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствительных опухолях. Значительно чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах злокачественных новообразований.

В последние десятилетия лекарственное лечение часто ис­пользуют совместно с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. Такое комплексное лечение позволяет у многих боль­ных добиться существенного улучшения результатов, особенно при опухолях, чувствительных к химиопрепаратам. Последова­тельность лечебных мер при комплексном лечении зависит от вида и особенностей новообразования. Иногда химиотерапию назначают до оперативного лечения, добиваясь перевода распро­страненной опухоли в операбельное состояние. В других слу­чаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целью профилактики метастазов и рецидива. Такую химиотерапию называют «адъювантной»; ее проводят повторны­ми курсами в течение продолжительного времени, в большинстве случаев до 1-2 лет после операции.

Методы введения химиопрепаратов. Химиопрепараты обычно вводят в вену или принимают через рот. Некоторые из них можно вводить внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, а также в спинномозговой канал (метотрексат).

Для повышения концентрации химиопрепарата в очаге пора­жения используют внутриартериальное и внутрикостное введе­ние. Внутриартериальную химиотерапию осуществляют путем ре­гионарной перфузии (кратковременное в течение 1-2 ч введе­ние больших доз лекарственного вещества в орган или часть тела, изолированную от общего кровотока, с использованием аппарата для искусственного кровообращения) или регионарной инфузии (периодическое введение небольших доз препарата в неизолированное артериальное русло пораженного органа). Оба метода интенсивно изучались в 70-х годах, в настоящее время интерес к ним вновь возрастает в связи с появлением новых аппаратов - дозаторов.

Побочные действия. Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.Местное побочное действие выражает ся в некрозе мягких тканей при попадании препаратов под кожу, в возникновении флеботромбоза и тромбофлебита вены, в кото­рую вводят лекарственное вещество. Такие осложнения доста­точно часты, поэтому внутривенное введение производится толь­ко врачом. Пункцию вены выполняют «пустой» иглой без шприца. Разные химиопрепараты вводят разными шприцами, медленно.

Общее токсическое воздействие химиопрепараты чаще всего оказывают на костный мозг, в результате чего наступает сниже­ние числа лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Столь же выражено влияние на эпителий желудочно-кишечного тракта, проявляющееся тошнотой, рвотой, поносом, а в некото­рых случаях изъязвлением слизистой и кровотечением.

Иногда наблюдаются поражения кожи и репродуктивных органов. Осложнения со стороны сердца, печени, легких, нерв­ной и других систем возникают реже. Обычно они связаны с особенностями используемого препарата. Так, например, для адриамицина характерна кардиотоксичность; блеомицин и произ­водные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз; 5-фторурацил приводит к изъязвлению слизистой пи­щеварительного тракта и желудочно-кишечным кровотечениям. Лечение винкристином и винбластином может явиться причиной токсических полиневритов; платидиам отличается нефротоксичностью; метотрексат, карминомицин, дактиномицин и др. - гепатотоксичностью. Проспидин вызывает головокружение и па­рестезии.

Степень выраженности побочных явлений возрастает при увеличении дозы химиопрепарата, но при одинаковых схемах лечения варьирует у разных больных. Иногда токсическое дей­ствие препаратов выражено минимально и почти не ощущается больным. В других случаях химиотерапия приводит к столь рез­ким побочным влияниям, что заставляет уменьшить дозу препа­рата или прекратить лечение.

Побочное действие химиопрепаратов может проявиться не­посредственно после введения препарата (рвота, тошнота, лихо­радка, аллергические реакции), на протяжении курса лечения или к концу его (лейкопения, деспепсический синдром, невро­логические и аутоиммунные нарушения), в течение ближайших 1,5-2 мес после окончания курса (лейкопения, гепатит, пораже­ние сердца и др.).

Противопоказания к химиотерапии. Токсическое влияние про­тивоопухолевых лекарственных препаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиотерапия проти­вопоказана беременным, а также больным в терминальной ста­дии заболевания и в состоянии кахексии, при выраженной легочно-серечной недостаточности, тяжелых органических поражени­ях печени и почек с нарушением функции этих органов, декомпенсированном сахарном диабете.

Противопоказанием к использованию большинства химиопре­паратов служат выраженная анемия (Hbниже 60 г/л), лейкопе­ния (менее 3 х 10 9 /л), тромбоцитопения (менее 1 х 10 9 /л), а также выраженная аллергическая реакция на введение препа­ратов.

Принципиальные установки. Существует ряд основных поло­жений, которые необходимо учитывать, назначая химиотерапию онкологическим больным.

1. Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургичес­кого вмешательства при злокачественных новообразованиях, которые могут быть радикально излечены оперативным путем. Исключение из этого правила допускается только при наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих оперативному лечению, а также при категорическом отказе больного от операции. В последнем случае решение о применении химиотерапии может быть принято только консилиумом онко­логов, о чем в истории болезни или амбулаторной карте должна быть сделана мотивированная запись.

2. Эффективность лекарственных препаратов возрастает про­порционально концентрации их в очаге поражения, однако по­вышение дозы лимитируется токсическим влиянием на организм. Учитывая это, высокие разовые (ударные) дозы в практической онкологии применяются лишь в тех случаях, когда имеется возможность уменьшить токсичность введением специального ан­тидота (например, при метотрексате - лейковорина) или если больной нуждается в экстренной помощи. Подобная ситуация возникает при медиастинальном синдроме со сдавленней трахеи метастазами опухоли. Внутривенное введение ударной дозы циклофосфана (40-45 мг/кг массы тела) позволяет быстро купировать состояние удушья у больных.

3. Устойчивый эффект может быть получен, только при пов­торных курсах химиотерапевтического лечения. Это обусловлено тем, что при каждом курсе лекарственные препараты уничтожа­ют только определенную долю клеток злокачественной опухоли. Оставшиеся жизнеспособными клетки вскоре после прекращения лечения вновь начинают пролиферировать. Поэтому интервалы между курсами не должны превышать 1 мес. В то же время при повторных курсах опухоли могут приобретать устойчивость к лекарственным препаратам. В таких случаях смена препаратов позволит повысить эффективность лечения.

4. Эффективность лечения повышается при использовании комбинации препаратов. В течение длительного времени исполь­зовалась монохимиотерапия, применение двух и более химиопре­паратов одновременно считалось недопустимым. В настоящее время доказана ошибочность этого положения. Лечение больных комбинацией химиопрепаратов является основной методикой химиотерапии. Обычно применяют препараты различных групп с разным механизмом действия на клетку. Применение комбина­ций, подобранных по такому принципу, позволяет повысить эффективность лечения.

Некоторые из разработанных комбинаций оказались настоль­ко эффективными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Так, при злокачественных лимфомах широко применяет схемы VAMP, 7х3, ВАСОР, при лейкозах - СОР,VAMP, при лимфо­гранулематозе используют МОРР,CVPPи др., при раке молоч­ной железы - схемуCMF, при раке легкого -CAMPи т. д.

5. В процессе и после окончания химиотерапии необходимо тщательное наблюдение. Регулярно следует производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Периодичность исследования зависит от особенностей токсического действия препаратов. Так, во время лечения циклофосфаном достаточно еженедельного исследования крови. Рубомицин, цитозар, схемы ВАСОР, СОР требуют анализа крови перед каждым введением препарата.

При снижении количества лейкоцитов менее 3,9-2,5-10 9 /л или тромбоцитов менее 11,0-7,5-10 9 /л дозу большинства препаратов уменьшают вдвое, а при дальнейшем снижении числа лейкоцитов или тромбоцитов химиотерапию прекращают. Своевременно должна быть начата гемостимуляция переливанием эротроцитарной массы (при анемии), лейкоцитарной и тромбоцитарной взвеси.

С целью профилактики и лечения диспепсических явлений (применяют седативные и антигистаминные препараты, инъек­ции спленина, церукала; внутрь назначают колибактерин, канамицин и сульфаниламиды. Лечение других, реже встречающихся осложнений химиотерапии производят по общим правилам.