Депрессия в любой момент времени данного расстройства отмечается по крайней мере у 5 % населения. Критериям депрессивного эпизода соответствует около 3 % мужчин и 7-8 % женщин; хроническими депрессиями страдают примерно 4 % населения. Риск возникновения этого расстройства в течение жизни достигает 10-12 % для мужчин и 20-30 % для женщин; при наличии этой патологии у близких родственников такая вероятность значительно возрастает.

Хотя любой человек может заболеть депрессией, некоторые факторы повышают риск ее появления:

· женский пол

· история депрессии у родителей, братьев/сестер или детей

· предыдущий эпизод клинической депрессии

Другие состояния определяются, как вторичные (более слабые) факторы риска развития депрессии:

· история депрессии у отдаленных родственников

· тяжелые жизненные ситуации

· злоупотребление алкоголем или другими веществам

· тяжелое соматическое заболевание

· определенные возрастные группы населения (например, люди старше 65 лет)

Тяжелый психологический стресс вызывает у человека реакцию горя. Горе это нормальная реакция на такие жизненные ситуации, как потеря любимого человека, потеря близких взаимоотношений, работы или потеря здоровья или независимости.

Сразу же после случая смерти, независимо была ли она ожидаемой или нет, оставшиеся в живых обычно чувствуют шок, притупление чувств и неверие. Выраженное чувство печали, тоски по ушедшему, тревога о будущем, дезорганизация и чувство пустоты обычно возникают в первые недели после потери. У человека появляется так называемое "поисковое поведение", которое включает слуховые и зрительные галлюцинации присутствия умершего. Чувство отчаяния и печали появляется с осознанием факта, что умерший больше не вернется. Обычными признаками такой реакции являются бессонница, нарушения аппетита, возбуждение, чувство стеснения в груди, изнеможение.

Это состояние обычно временное и проходит у 90% людей в течение 13 месяцев после потери. Однако у некоторых людей потеря может вызывать появление депрессии. Например, от 15% до 35% людей потерявших своего супруга заболевают депрессией в течение последующего года.

У некоторых пациентов может развиться состояние патологического горя, которое характеризуется присутствием как минимум четырех из нижеперечисленных чувств на протяжении как минимум шести месяцев:

отчужденность

чувство горечи

ощущение опустошенности

ощущение бессмысленности будущего

возбужденность, состояние на грани срыва

потеря доверия к окружающим

Разница между горем и депрессией состоит в первую очередь в сроках присутствия такого состояния. Часто очень трудно узнать есть ли у человека, переживающего горе, еще и депрессия. Пациенты, страдающие от чувства безнадежности, беспомощности, бесполезности и чувства вины, а также очень тяжело переживающие горе на ранних этапах могут одновременно страдать от депрессии. Пациентам, у которых горе осложняется появлением депрессии, часто может помочь лечение антидепрессантами в дополнение к индивидуальной или групповой психотерапии. Групповая терапия или группы поддержки могут быть особенно полезными при сочетании горя и депрессии. Напротив, людям, страдающим только от горя, больше подойдет психотерапия.

Распространенность депрессии у лиц пожилого возраста подтверждают многие европейские исследования. Они показывают, что депрессия в пожилом возрасте составляет 12,3% (14,1% у женщин и 8,6% у мужчин). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что дистимия и мягкая депрессия встречаются значительно чаще у пожилых, чем в других возрастных категориях, в то время как большой депрессией чаще страдают лица среднего возраста. Депрессивные состояния у пожилых имеют четкую тенденцию к рецидивирующему или хроническому, затяжному течению. Распространенность депрессии прогрессивно увеличивается с ухудшением соматического статуса пожилого больного и инвалидизации (усиление зависимости от окружающих). Так, среди лиц, обращающихся за помощью в поликлинику, депрессивная симптоматика синдромального уровня выявляется в 17-30% случаев, а у нуждающихся в повседневном уходе - в 30-45%. [Джеффри М. Лайнесс 2011].

Поводом для манифестации депрессии могут стать различные психосоциальные стрессы. Депрессию, в первую очередь, вызывают такие психические травмы, как необратимые утраты - смерть родственников, развод, разрыв и разлука с любимым человеком, а также неэффективные и болезненные отношения со значимыми в жизни людьми. Затем идет потеря психосоциального статуса - потеря работы, потеря финансового состояния.

Патогенез депрессии.

Множество вариантов этиологии эндогенной депрессии указывает на наличие каких-то общих звеньев в патогенезе этого заболевания. В настоящее время наибольшее признание имеет так называемая моноаминная гипотеза патогенеза депрессии. Она сводится к тому, что при эндогенной депрессии имеется дефицит в мозге норадреналина и серотонина.

Как известно, норадреналин и серотонин выполняют роль медиаторов в центральной нервной системе и, что особенно важно, в тех отделах мозга, которые участвуют в формировании эмоций, инстинктивного поведения, побуждений, а также вегетативной и нейроэндокринной регуляции.

В пользу моноаминергической теории патогенеза депрессии говорят три группы фактов. Первая группа - фармакологические данные. Две главные группы антидепрессантов - ингибиторы МАО и трициклические препараты - обладают серотонино и адренопозитивным эффектом. Вторая группа доказательств основана на определении уровня биогенных аминов и продуктов их метаболизма у больных депрессией. Поскольку их непосредственное прижизненное определение в мозге больного человека невозможно, о концентрации и интенсивности обмена серотонина и норадреналина судят по содержанию этих моноаминов и продуктов их метаболизма в моче, крови и спинномозговой жидкости. Третья группа фактов. Если дефицит норадреналина и серотонина в мозге действительно является существенным звеном патогенеза депрессии, то эти вещества должны были бы обладать антидепрессивным действием. Однако биогенные амины не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому для терапии больных депрессией были применены их предшественники - L-ДОФА и L-триптофан, проникающие в мозг и там превращающиеся в катехоламины и серотонин. В исследованиях был выявлен терапевтический эффект триптофана, применяемого в чистом виде при неглубоких депрессиях.

Депрессии, согласно данным ВОЗ, в настоящий момент являются одним из наиболее распространённых психопатологических нарушений.

Ежегодно депрессивные расстройства диагностируются не менее чем у 200 миллионов человек. Кроме того, в отличие от других видов психопатологических нарушений, депрессивные состояния в 40% случаев не диагностируются вовремя, так как при депрессиях непсихотического уровня аффективная патология часто манифестирует преимущественно в виде неврозоподобной сомато-вегетативной симптоматики, поэтому больные в большинстве случаев наблюдаются врачами-интернистами. Так как в подобной ситуации пациенты не получают адекватного лечения, это приводит к утяжелению и хронификации психической патологии. Наиболее опасным является то, что недиагностированные и нелеченные депрессивные расстройства в ряде случаев заканчиваются самоубийством больных.

Цель данной статьи - рассмотреть различные аспекты патогенеза, клиники и лечения депрессивных расстройств, которые помогут врачам общей практики более адекватно подходить к вопросам аффективных психопатологических расстройств.

Классификация, этиология и патогенез

В настоящее время классифицирование депрессивных нарушений (МКБ-10) направлено на выделение характера их течения и синдромологической представленности. По этиологическому принципу или по происхождению депрессивные расстройства делятся на три большие группы: психогенные, соматогенные и эндогенные.

Формирование психогенных депрессий является ответом психики на различные психотравмирующие воздействия. В частности, в основе депрессивных реакций можно обнаружить длительное или кратковременное воздействие психосоциальных стрессоров, нарушение межличностных взаимоотношений, трудовые конфликты.

Соматогенные депрессии (вторичные, симптоматические) возникают на фоне органического поражения головного мозга (черепно-мозговая травма, воспалительные процессы), постинтоксикационных состояний (алкогольная, нейротоксическая интоксикация), различных видов соматической патологии (артериальная гипертензия, атеросклероз и др.).

Этиология эндогенных депрессий сложна и выяснена ещё далеко не полностью. Аффективные психотические расстройства униполярные и биполярные (состояния, в прошлом квалифицируемые как маниакально-депрессивный психоз), хронические расстройства настроения (дистимия, циклотимия, инволюционная меланхолия) относятся к полигенным мультифакториальным аффективным нарушениям, так называемым болезням предрасположения (Крыжановский, 1995). В их возникновении, безусловно, большое значение имеет генетический фактор. Наследственно передаются аномалии подкорковых систем регуляции вегетативно-эндокринных процессов организма, снижающие адаптивные возможности человека (Бирюкович и др., 1979). Исследования последних лет свидетельствуют также о наличии генетической предрасположенности функциональных систем мозга к повышенной восприимчивости эмоционального стресса (Судаков, 1987). Неадекватное патологическое реагирование организма на изменения внешней среды обусловлено генетическими нарушениями в нейротрансмиттерном функционировании.

В отличие от других видов эндогенных психических заболеваний, в частности шизофрении, манифестированию аффективных расстройств во многом способствуют факторы внешнего воздействия, в первую очередь психотравмирующие ситуации, например, внезапная «ломка» стереотипов жизни больного.

Патогенез депрессий, рассматриваемый с системных позиций, включает в себя как морфофункциональный (нейроанатомический, нейрофизиологический, нейрохимический), так и патопсихологический компоненты.

Генез аффективных расстройств обусловлен патологическим функционированием структур мозга, в частности лимбико-таламической и гипоталамо-гипофизарной. При этом лимбическая система является основным координатором, образующим интегративную цепь, через которую кортикальные центры регуляции эмоций посылают импульсы к гипоталамусу, а гипоталамические импульсы передаются гиппокампу. Дисфункция ретикулярной формации, как активирующей системы мозга, вызывает «энергетический дефект», снижение «биотонуса» мозговых механизмов, регулирующих настроение.

Определённую роль в патогенезе депрессии играют нарушения деятельности эпифиза, которые приводят к т. н. синдрому пониженного мелатонина (Rosental et al., 1985). Дефицит мелатонина, вырабатываемого эпифизом, нарушает циркадный ритм секреции кортизола, что в какой-то мере объясняет циркадную динамику психического состояния при эндогенных депрессивных расстройствах (ухудшение психического состояния по утрам и его улучшение к вечеру), а также наличие диссомнических нарушений.

Особая роль в формировании депрессий принадлежит гипоталамусу - центральному регулятору гомеостаза организма. Конституциональные или приобретённые нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе находят отражение к клинике депрессий и подтверждаются феноменом нейроэндокринного растормаживания. Истощение центральных медиаторных норадренергических структур реципрокно вызывает повышение периферической гормональной адреномедуллярной активности (Нуллер, Михаленко, 1988). Таким образом, формируется соматический симпатико-тонический синдром (тахикардия, сухость во рту, запоры, резкое снижение массы тела).

Одним из ведущих нейрохимических механизмов формирования депрессий является истощение катехоламиновой нейротрансмиттерной системы и связанное с этим повышение секреции кортизола. Кроме того, формирование аффективных расстройств обусловлено дисбалансом (гипо-, гипер- или дисфункция) взаимодействий между норадренергической, серотонинергической, а также пептидергической системами.

Моноаминовая теория патогенеза депрессий утверждает, что в их основе лежит дефицит норадреналина и/или серотонина. Однако, если у больных с гипоергическим типом депрессий дисфункция адренергической системы проявляется в замедлении синтеза катехоламинов и ускорении их активации, то при гиперергическом типе депрессий ведущим компонентом является понижение чувствительности адренорецепторов, вызывающее компенсаторное ускорение кругооборота катехоламинов и истощение их нейрональных депо.

Нейрохимические характеристики дисбаланса и дефицитарности катехоламинов (норадреналин) и индоламинов (серотонин) соотносятся с определёнными характеристиками депрессивных расстройств (Бирюкович и др., 1979; Синицкий, 1986; Руководство по психиатрии, 1999). В случае тревожно-депрессивного синдрома активируются адренергические нейроны заднего гипоталамуса, мезэнцефальной ретикулярной формации, а также холинергические нейроны амигдалы. При тоскливой депрессии с выраженной идеаторно-моторной заторможенностью активируются серотонинергические нейроны амигдалы и переднего гипоталамуса, а также серотонинергические и дофаминергические нейроны гиппокампа.

В настоящее время установлено, что при депрессивных расстройствах выявляются нарушения в образовании нейропептидов гипоталамуса - рилизинг-факторов (либеринов). Через посредство гипофиза они влияют на различные гормональные функции организма. В частности, это лежит в основе гиперкортицизма, выявленного при депрессиях. Длительное повышение уровня кортизола в крови обусловлено состоянием дистресса мозга. В норме взаимоотношения секреции глюкокортикостероидов и моноаминовой нейротрансмиттерной системы носит характер обратной связи: избыток кортизола в крови тормозит выделение кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамуса и, соответственно, адренокортикотропного гормона гипофиза. В то же время непосредственное регулирующее влияние на секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора оказывают норадреналин и серотонин. Дефицит адренергических нейротрансмиттеров и связанный с этим гиперкортицизм способствуют возникновению депрессивных расстройств путём формирования «патологического круга» в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе с положительной обратной связью.

Клиническая картина

В настоящее время выделяют две основные клинические группы депрессий: простые и сложные депрессии. К простым депрессиям относят шесть основных синдромальных типов: меланхолический, тревожный, анестетический, адинамический, апатический и дисфорический. В структуре сложных депрессий встречаются сенесто-ипохондрический синдром, а также депрессивный синдром с включениями бреда, галлюцинаций и кататонических расстройств.

Клиническая картина депрессивного синдрома характеризуется основной триадой симптомов, известной уже много лет: пониженное, подавленное настроение, идеаторная и моторная заторможенность. Отмечаются гнетущая безысходная тоска, переживаемая как душевная боль, общие тягостные ощущения (витальная депрессия), расстройства сна, суточные колебания состояния с ухудшением по утрам. Настоящее и будущее воспринимаются в мрачном свете. Возникают идеи самообвинения, самоуничижения, суицидальные мысли. Это картина типичной тоскливой или меланхолической депрессии , достигающей степени аффективного психоза.

Наиболее характерным соматическим проявлением эндогенных депрессий, обусловленным симпатикотонией, является триада В. П. Протопопова: мидриаз, тахикардия, запоры. Возможны нарушения менструального цикла (аменорея), возникновение диабетоподобного синдрома с характерной сахарной кривой.

Однако классический вариант депрессии встречается к клинической практике всё реже и присущ, как правило, аффективным психозам, которые лечатся, в основном, психиатрами. В том случае, когда глубина депрессии не столь велика и не выходит за рамки пограничного (невротического) регистра, психиатры говорят о редуцированной депрессии. Такие клинические проявления характерны для циклотимии. А пациенты с подобными нарушениями обращаются, прежде всего, к врачам-интернистам. В этом случае пациент отмечает угнетение настроения, безрадостность, снижение сообразительности и трудоспособности, преобладание физической истощаемости и повышенной утомляемости, сужение круга интересов и влечений, снижение либидо. В течение суток тоскливость, физическая слабость и снижение аппетита более всего выражены в утренние часы с облегчением к вечеру. Засыпание, как правило, не нарушено, возможна сонливость в течение дня.

Диагностическая структура депрессивного расстройства зависит от преобладания в его клинической картине тоски, тревоги или апатии. Это определяет вариант депрессивного синдрома. В зависимости от этого выделяют тоскливую (меланхолическую), тревожную и апатическую депрессию.

Тревожная депрессия в любом периоде жизни может встречаться как самостоятельный синдром, но в качестве симптома нередко преобладает в структуре депрессии в пожилом и старческом возрасте, оттесняя в этих случаях тоскливый компонент. Тревога проявляется в клинической картине депрессии чувством внутренней напряжённости, скованности, ожиданием неопределённой, но постоянной угрозы, несчастий в будущем. Настроение больными характеризуется как подавленное, многие склонны называть своё состояние «тоскливым», однако врач должен дифференцировать «тоску» от «тревоги». Тревожная депрессия отличается от тоскливого варианта (меланхолической депрессии) стремлением к нецеленаправленному двигательному беспокойству и навязчивому повторению одних и тех же неприятных мыслей. Выражение лица может быть озабоченным и растерянным, речь ускорена, высказывания отрывочны и кратки, характерно повторение одних и тех же вопросов, восклицаний, потирающих движений. Циркадное распределение тревоги иное, чем тоски. Тревожное настроение усиливается во второй половине дня. Характерно затруднённое засыпание. Сон, как правило, поверхностный с углублением его в утренние часы.

Апатическая депрессия отличается переживаниями безразличия, скуки, отсутствием инициативы, желаний, стремления действовать, часто сопровождаемых тягостным ощущением бесчувствия, эмоциональной опустошённости и безучастности. Как правило, такой больной на протяжении дня вял, безынициативен, нетороплив, предпочитает проводить время в постели и вести «вегетативный» образ жизни. Он может обнаруживать непродуктивность и нецеленаправленность мышления.

Описанные выше варианты депрессии относятся преимущественно к клинически завершённым и легко диагностируемым специалистами состояниям. На практике часто приходится сталкиваться с неразвёрнутыми, редуцированными, «маскированными» депрессиями, которые наиболее трудно поддаются диагностике и лечению (Крыжановский, 1995).

Название маскированной депрессии обусловлено тем, что депрессивная симптоматика скрывается под «маской» полиморфной клинической картины выступающих на первый план соматических проявлений - «депрессивных эквивалентов». Однако при любом варианте соматической депрессии первичными являются аффективные расстройства.

Основными «ядерными» симптомами маскированной депрессии являются: множество соматических жалоб сенесто-ипохондрического характера, которые не укладываются в определённую картину конкретного соматического заболевания. Выражены тенденции к изменчивости жалоб при тревожной установке в их описании; стёртая депрессивная симптоматика, сдвиги настроения, чувство безнадёжности в виде ощущения бессмысленности жизни, пессимизм в отношении будущего; периодичность, сезонность соматопсихических расстройств (чаще весной или осенью); суточные колебания настроения с улучшением состояния в вечернее время, нарушения сна; склонность к «умственной жвачке»; нерешительность, ангедония, снижение профессиональных интересов, ухудшение контактирования с людьми, снижение интенсивных влечений (пищевых, половых); немотивировання тревога; отсутствие эффекта от соматотропной терапии при положительной реакции на антидепрессанты.

Полиморфность клинической симптоматики маскированных депрессий сводится к пяти обобщённым вариантам (Десятников, Сорокин, 1981): алгически-сенестопатический (абдоминальный, кардиалгический, цефалгический, паналгический); агрипнический; диэнцефальный (вегето-висцеральный, вазомоторно-аллергический, псевдоастматический); обсессивно-фобический; наркоманический. Маскированные депрессии лежат в основе соматоформных (соматизированных) расстройств. Последние, согласно МКБ-10, отличаются наличием множественных, повторно возникающих и часто видоизменяющихся симптомов, которые имеют место на протяжении ряда лет. Такие пациенты традиционно считаются «трудными», малокурабельными больными. Лечатся они длительно и безрезультатно, часто подвергаются различным обследованиям, иногда переносят повторные, не приносящие облегчения хирургические операции (Пилягина, 2002).

При проведении дифференциальной диагностики депрессий необходимо помнить, что их симптоматика может сочетаться или быть вторичной по отношению к соматической патологии (соматогенные, соматоформные депрессии). В частности, вторичные депрессивные реакции могут возникать при хронических лёгочных, желудочно-кишечных, неврологических и, особенно, онкологических заболеваниях. Характерно, что в таком состоянии значительно усилены алгические ощущения и их ипохондрическая переработка. Сезонные обострения гастрита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки могут сочетаться с тоскливо-астеническими реакциями психики. Артериальная гипертензия чаще наблюдается у тревожно-обязательных, пунктуальных лиц, и на активном этапе течения основного заболевания тревожное реагирование становится обязательным симптомом. После перенесённого инфаркта миокарда могут наблюдаться как периоды тревожно-панического настроения (страх повторения сердечной катастрофы), так и вторичная депрессия. Эти психические «наслоения», как правило, утяжеляют течение основного заболевания, создают сложную обстановку в семье, мешают возврату к профессиональной деятельности.

В табл. 1 приведены основные дифференциально-диагностические признаки различных депрессивных расстройств.

Таблица 1

Дифференциально-диагностические признаки депрессивных расстройств

Признаки	Невротический регистр					Психотический регистр
	депрессивная реакция	симптоматическая (соматогенная) депрессия	лёгкий, умеренный депрессивный эпизод (маскированная или психогенная депрессия)	дистимия (депрессивный невроз)	циклотимия	тяжёлый депрессивный эпизод, депрессивная фаза аффективного психотического расстройства
Интенсивность депрессивных нарушений	высокая	колеблется	невысокая, наличие «депрессивных эквивалентов»	колеблется	высокая	высокая
Стойкость депрессивного аффекта	зависит от разрешения психотравмирующей ситуации	зависит от динамики соматического состояния, прекращения экзогенного воздействия	низкая	колеблется, зависит от изменения психотравмирующей ситуации	высокая	высокая
Связь с экзогенным (психотравмирующим) фактором	непосредственная	непосредственная	опосредованная (пусковой механизм)	непосредственная	отсутствует	отсутствует
Наличие психотической симптоматики	отсутствует	отсутствует	отсутствует	отсутствует	возможна	имеется
Сезонные колебания самочувствия	отсутствуют	отсутствуют	отсутствуют	отсутствуют	чаще весной	чаще весной, осенью
Суточные колебания самочувствия	отсутствуют	зависят от динамики соматического состояния (колеблются)		возможны, с улучшением к вечеру	улучшение к вечеру	улучшение к вечеру
Атипия депрессивной триады	редко	часто	постоянно	часто	часто	редко
Интенсивность соматических жалоб	низкая	высокая	возможна высокая	колеблется	низкая	низкая
Тревожный компонент	часто	часто	часто	редко	редко	редко
Астеническая симптоматика	редко	всегда	редко	часто	часто	редко
Опасность суицидальных проявлений	высокая	в зависимости от тяжести соматического состояния	высокая	низкая, повышается при усилении ажитации	высокая	высокая в период становления ремиссии
Отношение к болезни	критическое	критическое	«срастание»	«срастание»	критическое	критическое
Эффективные терапевтические средства		лечение основного заболевания, транквилизаторы, антидепрессанты	транквилизаторы, антидепрессанты	транквилизаторы, антидепрессанты	антидепрессанты	антидепрессанты
Эффективность психотерапии	высокая	высокая в сочетании с терапией основного заболевания	незначительная	высокая	незначительная	незначительная

Лечение

Лечение депрессивных расстройств, прежде всего, включает психофармакотерапию , в частности применение антидепрессантов.

Выбор психофармакологических препаратов основывается на выявлении ведущих клинических симптомов, понимании патогенетических механизмов формирования депрессии и должен также учитывать возраст, пол и соматическое состояние больного.

Адекватность терапии зависит от правильности определения «симптома-мишени», генеза и тяжести депрессивного состояния. Возможные ошибки в лечении депрессий обусловлены неправильным выбором препарата, слишком малыми дозами антидепрессантов или их медленным наращиванием, когда привыкание наступает быстрее, чем терапевтический эффект; необоснованно быстрой сменой препаратов при отсутствии терапевтического эффекта («терапевтическая» концентрация большинства антидепрессантов в крови при пероральном приёме достигается на 10–14 день лечения); полипрагмазией - нерациональным сочетанием нескольких антидепрессантов, особенно в недостаточных дозах.

Антпидепрессанты - основная группа психофармакологических препаратов, применяемых в лечении депрессивных расстройств. Относительно легко протекающие неврозоподобные циклотимические, маскированные или реактивные депрессии также являются показанием для их назначения, хотя и в уменьшенных дозах. Для достижения терапевтического эффекта необходимо в кратчайший срок подобрать индивидуальную дозу, которая способна вызывать антидепрессивное действие без выраженных побочных эффектов. Устойчивая тенденция к улучшению состояния в первые две–три недели терапии свидетельствует об адекватном выборе препарата и его дозировки (Авруцкий, Недува, 1988; Muller и др., 1987). Выделяют следующие целевые «симптомы-мишени» депрессий: тоскливое угнетение, тревожное возбуждение, страх, апато-адинамическое состояние, психосоматические и вегетативные проявления.

По механизму фармакологического действия современные антидепрессанты подразделяются на средства, потенцирующие действие моноаминов на ЦНС, и ингибиторы МАО (Авруцкий, Недува, 1988; Харкевич, 1993; Машковский, 1994; Губский и др., 1997; Каплан, Сэдок, 1998; Руководство по психиатрии, 1999).

К препаратам, потенцирующим действие моноаминов, относятся наиболее распространённые в настоящее время в психиатрической практике гетероциклические антидепрессанты (преимущественно трёх- или четырёхциклические). В свою очередь, трициклические антидепрессанты подразделяются на препараты, являющиеся третичными (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) или вторичными (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин) аминами. Потенцирование действия моноаминов в ЦНС гетероцикцических антидепрессантов достигается за счёт тормозящего влияния на систему обратного захвата норадреналина, серотонина и/или дофамина в пресинаптических нервных окончаниях головного мозга, что способствует их накоплению в синаптической щели, активации постсинаптических адренергических рецепторов и стимуляции нейротрансмиттерной передачи в соответствующих нервных структурах. Кроме того, снижение плотности α-адренорецепторов как эффекта психотропного действия антидепрессантов приводит к облегчению серотонинергической передачи в головном мозге. Следствием этого является увеличение концентрации серотонина, стимуляция 5-HT-рецепторов, что, соответственно, вызывает усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) и является одним из существенных моментов в механизме антидепрессивного действия трициклических соединений.

В зависимости от преимущественного влияния на превращения в синаптических структурах того или иного моноамина предложена современная классификация гетероциклических антидепрессантов. Основание данной классификации - характер нейробиохимической активности антидепрессивных средств (Шиньон, 1992):

• антидепрессанты со специфическим норадренергическим действием (миансерин, вилоксазин, метапрамин);
• антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием (дезипрамин, нортриптилин, мапротилин, амоксапин);
• антидепрессанты со специфическим серотонинергическим действием (флувоксамин, флуоксетин, тразодон, ципрамил, пароксетин, сертралин);
• антидепрессанты с преобладающим серотонинергическим действием (кломипрамин);
• антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием и со специфическим серотонинергическим действием (митразапин);
• антидепрессанты с преобладающим дофаминергическим действием (аминептин).

Кроме влияния на обратный синаптический захват норадреналина и серотонина, гетероциклические антидепрессанты обладают центральным M-холинолитическим действием и многие из них являются антагонистами гистаминовых рецепторов.

К антидепрессантам - ингибиторам МАО - относятся соединения различной химической структуры (с различной степенью селективности и обратимости), тормозящие активность моноаминооксидазы - фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов (преимущественно норадреналина в субклеточных структурах головного мозга), и, соответственно, увеличивающие их действующую концентрацию в области чувствительных синапсов. Ингибиторы МАО считаются более токсичными препаратами по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами, но обладают, тем не менее, выраженным терапевтическим эффектом, особенно при «атипичных» депрессиях, а также не вызывают лекарственной зависимости. К ингибиторам МАО необратимого действия относится ниаламид - ингибитор МАО первого поколения, химически близкий к ипрониазиду. Обратимыми ингибиторами МАО являются пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид. Большинство этих антидепрессантов являются неселективными ингибиторами моноаминооксидаз A и B, повышая содержание в головном мозге моноаминов различной химической природы (норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, фенилатиламина) и уровень их физиологической активности. Избирательным и обратимым ингибитором моноаминооксидазы A является пиразидол, сочетающий это свойство с угнетением обратного нейронального захвата норадреналина.

Нейрохимической основой механизма действия на ЦНС различных подклассов антидепрессантов является повышение уровня моноаминергической передачи в головном мозге, что достигается за счёт возрастания синаптической концентрации норадреналина и/или серотонина. В зависимости от преимущественного влияния на обмен того или иного моноамина и относительно избирательной активации соответствующей рецепторной зоны ядер головного мозга различные антидепрессанты, кроме собственно тимолептического эффекта, по-разному воздействуют на проявления других психических функций (в частности, на уровень возбудимости головного мозга). Так, антидепрессанты - ингибиторы МАО - характеризуются выраженным психостимулирующим действием, тогда как антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата моноаминов различным образом влияют на возбудимость ЦНС: амитриптилин, азафен, фторацизин, мапротилин проявляют, кроме тимолептического, также седативный эффект, а имипрамин, инказан обладают психостимулирующим действием.

Транквилизаторы применяются при лечении депрессий с наличием тревожного компонента (преимущественно при психогенных реактивных депрессиях). Это психофармакологические анксиолитические средства, подавляющие чувство тревоги, беспокойства, страха. Большинство анксиолитиков обладают также седативным, миорелаксирующим, снотворным и противосудорожным действием (Каплан, Сэдок, 1998; Руководство по психиатрии, 1999).

Наиболее обширную группу анксиолитических препаратов составляют производные бензодиазепина. Наиболее широко используются в клинической практике 2-кето- (хлордиазепоксид, диазепам, хлоразепам), 3-гидрокси- (оксазепам, лоразепам, темазепам) и триазолобензодиазепины (альпразолам, триазолам - относятся к тимотранквилизаторам).

Седативное и снотворное действие бензодиазепинов существенно отличается от влияния на ЦНС барбитуратов. Фармакологические эффекты бензодиазепинов реализуются, главным образом, в лимбической системе и гиппокампе, т. е. в структурах головного мозга, ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. Кроме того, седативное действие бензодиазепинов частично связано с их тормозящим влиянием на активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга (Авруцкий, Недува, 1988; Харкевич, 1993; Машковский, 1994; Губский и др., 1997).

В основе молекулярных и клеточных механизмов действия бензодиазепинов лежит их взаимодействие со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами головного мозга. Связывание производного бензодиазепина с бензодиазепиновым рецептором приводит к повышению сродства ГАМК-рецептора с этим тормозным медиатором, что приводит к открытию хлорных каналов, гиперполяризации нейрональной мембраны и торможению активности нейрона.

К перспективным анксиолитикам относят азаспиродекандионы, первый представитель класса которых - буспирон используется в клинической практике. Механизм антитревожного действия буспирона связан с торможением серотонинергической передачи в головном мозге. Буспирон эквипотентен бензодиазепинам на экспериментальных моделях беспокойства и агрессии. Подобно бензодиазепинам, этот препарат активно тормозит возбуждение нейронов дорзального шва головного мозга, связанных с психобиологическими реакциями наказания, агрессии и конфликтного поведения. Несмотря на то, что молекулярные сайты действия азаспиродекандионов и бензодиазепинов различаются - серотониновые и ГАМК-рецепторы, соответственно - полагают, что оба эти класса препаратов имеют общую конечную эффекторную систему (серотонинергические нейроны дорзального шва), что и определяет сходство их анксиолитических эффектов.

Тактика терапевтического вмешательства при психогенных аффективных расстройствах депрессивного спектра , в частности у больных с реактивными депрессиями (так же как и при лёгких формах эндогенных, в том числе хронических аффективных расстройств) проводится преимущественно тимолептиками как гетероциклическими, так и селективного действия (Шейдер, 1998). Тем не менее, при наличии выраженной тревоги и ажитации у таких пациентов необходимо сочетание антидепрессивных препаратов с транквилизаторами (одновременное назначение анксиолитиков и антидепрессантов). Возможно ведение таких больных на монотерапии тимотранквилизаторами (ксанакс) в среднетерапевтических дозах.

При необходимости (глубина психопатологического регистра, эндореактивный характер симптоматики, коморбидность депрессивного синдрома с выраженными нарушениями когнитивного спектра) используется терапевтическая комбинация транквилизаторов и/или антидепрессантов с нейролептиками, а также с препаратами других психофармакологических групп (тимостабилизаторами) (Руководство по психиатрии, 1999). При затяжных психогенных депрессиях, эндореактивных дистимиях, имеющих тенденцию к витализации, при выраженной тревожной ажитированной депрессии, протекающей с идеями вины, приобретающими навязчивый характер, а также при наличии апатодепрессивной симптоматики показано применение трициклических антидепрессантов в среднетерапевтических дозах как с седативным (амитриптилин, доксепин), так и с активирующим действием (имипрамин, кломипрамин). Предпочтительно использовать таблетированную форму антидепрессантов, но при необходимости достижения быстрого эффекта возможно применение внутривенного капельного или внутримышечного введения препаратов. При тревожных и ажитированных депрессиях с высокой вероятностью осуществления внезапных суицидальных действий, тимолептики применяются в сочетании с транквилизаторами (диазепам, хлордиазепоксид, альпразолам, феназепам) или нейролептиками (клопиксол, хлорпротиксен, тиоридазин) с использованием внутримышечного (парентерального) введения препаратов. В более лёгких случаях - при антивитальных переживаниях на фоне тревожно-депрессивных состояний с обсессивно-фобическими и ипохондрическими включениями, соматоформных расстройств используются селективные антидепрессанты (мапротилин, пиразидол, тианептин, моклобемид, миансерин, митразапин), включая ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин, флувоксамин, флуоксетин, сертралин, тразодон).

Таблица 2

Основные антидепрессивные препараты, используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психических расстройств

	Суточная доза, мг
Амитриптилин (адеприл, саротен, лароксал, триптил)	50–75
Нортриптилин (авентил, мотивал, нортилин, вивидил)	50–75
Мапротилин (лудиомил, псимион)	50–75
Пипофезин (азафен)	50–75
Кломипрамин (анафранил, маронил)	50–75
Доксепин (дептран, доксал, синкван)	50–75
Миансерин (леривон, миансан, норвал)	20–60
Митразапин (ремирон)	15–30
Циталопрам (ципрамил)	20–40
Пароксетин (паксил)	20–40
Флуоксетин (прозак)	20–40
Сертралин (золофт)	50–100
Флувоксамин (авоксин, думирокс, феварин)	50–100
Тразодон (десирел, прагмазон, тразолан)	100–150
Пирлиндол (пиразидол)	75–150
Моклобемид (аурорикс)	200–300
Тианептин (коаксил, стаблон)	37,5

Таблица 3

Основные тимостабилизирующие средства, используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психических расстройств

Таблица 4

Основные анксиолитические препараты (транквилизаторы), используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психических расстройств

Препарат (фирменные наименования)	Суточная доза, мг
Диазепам (валиум, реланиум, содуксен, сибазон)	15–45
Феназепам	1,5–3
Альпразолам (кассадан, ксанакс, хелекс)	0,5–1
Лоразепам (ативан, лорафен, мерлит, теместа,трапекс)	1,5–6
Медазепам (мезапам, нобриум, рудотель)	20–40
Гидазепам	40–80
Клоразепат (транксен, анксидин, белсерен, транекс)	10–50
Тофизопам (грандаксин)	100–200
Бромазепам (бромазанил, дептран, лексилиум, лексотан)	4,5–9
Мидазолам (дормикум, флормидал)	7,5–15
Нитразепам (нитросан, радедорм, эуноктин)	5–10
Оксазепам (нозепам, тазепам, сереста)	30–50
Темазепам (сигнопам)	20–40
Триазолам (хальцион)	0,25
Хлордиазепоксид (либриум, элениум)	10–20
Флунитразепам (рогипнол)	2
Флуразепам (долмадорм)	30
Буспирон (буспон, буспар, нарол)	15–30
Триметозин (триоксазин)	0,6–1,2
Гидроксизин (атаракс)	50–100

В структуре эндореактивной депрессии , преимущественно возникающей при комбинации психогенных и соматогенных предикторов, психотравма действует на фоне соматических заболеваний, беременности, послеродовом периоде. Характерно отсутствие корреляции между глубиной клинических проявлений эндореактивной депрессии и остротой, силой воздействия психогении или соматогении. Симптоматика проявляется на фоне излишней драматизации, озабоченности своим плохим самочувствием, постепенной витализации аффективных расстройств с физическим ощущением душевной боли, постоянного предъявления окружающим идей бессмысленности жизни, стойких суицидальных тенденций. В лечении эндореактивных депрессиях при варианте развития депрессивных проявлений по механизмам, близким аутохтонному развитию психопатологических расстройств, преимущество остаётся за среднетерапевтическими дозами антидепрессантов. Наиболее эффективны пиразидол, лудиомил (до 150 мг/сут), ремерон (30 мг/сут), леривон (60 мг/сут), ципрамил (20 мг/сут), сертралин (100 мг/сут). Трициклические антидепрессанты также достаточно эффективны и назначаются в умеренных дозах (амитриптилин - 75 мг/сут), однако частые и значительные побочные действия ограничивают их применение у больных с эндореактивными депрессиями. Однако достаточно часто встречаются больные, у которых развитие депрессивной симптоматики соответствует стадии истощения адаптационного синдрома. В таких случаях аффективные нарушения формируются как гиперкомпенсаторная патологическая стадия гипостенического варианта астении (Нуллер, Михаленко, 1988; Пилягина 2001). У таких пациентов назначение антидепрессантов, особенно с активирующим эффектом, не только не улучшает состояние, но и приводит к обострению тревоги, что может привести к осуществлению аутоагрессивных действий вследствие отсутствия терапевтического эффекта на фоне усиления чувства безысходности и беспомощности. В таком случае целью первого этапа фармакотерапии является восстановление нормальной активности тормозных нейромедиаторных систем. В связи с этим необходимо первоначальное назначение больших доз транквилизаторов или седативных нейролептиков (в среднетерапевтических дозах) с инъекционным введением препаратов с последующим подключением антидепрессантов с седативным или сбалансированным эффектом (лудиомил, ремерон, леривон, ципрамил, паксил).

При эндогенных депрессиях , характеризующихся витальным аффектом тоски с идеаторно-двигательной заторможенностью, затруднением в усвоении новой информации, ощущением «пустоты» в голове, сверхценными идеями самоуничижения и самообвинения, стойкими суицидальными тенденциями в лечении применяются максимальные терапевтические дозы антидепрессантов. Показано использование антидепрессантов с седативным эффектом при депрессиях с тревожно-фобическими и сенесто-ипохондрическими включениями; со сбалансированным действием, в психотропном спектре которых сочетается отчетливо транквилизирующее или стимулирующее действие с тимолептическим - при меланхолическом варианте монополярного депрессивного психоза. Таким действием обладают атипичные (селективные) антидепрессанты второго поколения: пиразидол, лудиомил в высоких суточных дозах (от 150 до 300 мг/сут), ремерон (30 мг/сут), леривон (60–90 мг/сут), ципрамил (20–40 мг/сут), флуоксетин (20 мг/сут), сертралин (100–150 мг/сут). Традиционные трициклические антидепрессанты в высоких дозах (амитриптилин до 300 мг/сут) при аффективных психозах и наличии аутоагрессивных проявлений - в силу их значительных побочных действий - являются препаратами выбора особенно у первичных больных в ситуациях с высокой вероятностью реализации аутоагрессивных действий. На высоте аффективного психоза, когда клиническая картина развивается по типу классической меланхолии или астеноадинамической депрессии, положительный эффект терапии отмечается при применении антидепрессантов балансирующего действия: миансерина (180 мг/сут), пиразидола (150–200 мг/сут), инказана (350–400 мг/сут); селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с выраженным антидепрессивным действием: паксила (20–40 мг/сут), ципрамила (20–40 мг/сут), флувоксамина (150–200 мг/сут). Терапевтический эффект достигается при сочетании антидепрессантов с малыми нейролептиками седативного действия (сонапакс - до 30 мг/сут, хлорпротиксен - до 150 мг/сут, терален - до 30 мг/сут), атипичными нейролептиками (лепонекс - до 50 мг/сут, клопиксол - до 20 мг/сут) или с транквилизаторами (феназепам - до 6 мг/сут, элениум - до 30 мг/сут, седуксен - до 30 мг/сут).

На этапе обратного развития депрессии антидепрессивную терапию, согласно рекомендациям медицинских центров ВОЗ (1989), целесообразно продолжать в течение 6 месяцев (после достижения терапевтического эффекта). Назначение на стадии становления ремиссии, в частности у больных с астено-адинамическим вариантом депрессии, трициклических антидепрессантов стимулирующего действия: мелипрамина (до 150 мг/сут), гидифена (до 150 мг/сут), требует большой осторожности в силу возможного усиления тревоги вплоть до меланхолического раптуса, что может привести к аутоагрессивным действиям.

Следует отметить особенности применения антидепрессантов у пожилых больных. Частота осложнений у них значительно выше, чем в возрасте до 55 лет. Поэтому в позднем возрасте суточная доза антидепрессантов должна быть вдвое и более ниже среднетерапевтической. Больные должны находиться под постоянным тщательным контролем психопатологического и соматического состояния. К основным осложнениям лечения антидепрессантами, особенно в пожилом возрасте, относятся артериальная гипертензия, тахикардия, эпизоды спутанности сознания, холестаз, дизурия, гиповитаминозы, аллергический стоматит, гипергликемия.

Существует значительное число нелекарственных методов лечения депрессий. Укажем лишь на те методы, которые отражены в тех или иных официальных документах Министерства здравоохранения Украины.

Латеральная светотерапия (Чуприков и др., 1994) амбулаторных депрессий осуществляется с помощью очков-ФИЛАТ (очков для латеральной физиотерапии), в которых каждый окуляр вертикально разделён на две противоположно окрашенных половины. Для лечения тоскливых, тоскливо-астенических и фобических состояний необходимо, чтобы красная половина каждого окуляра располагалась справа, а зелёная - слева. Для купирования тревоги и ассоциированных с ней состояний необходимо, чтобы зелёный светофильтр располагался в окулярах справа, а красный - слева. Источник света (лампа 100–150 Вт) может располагаться на расстоянии 1–1,5 м. Длительность «засветки» составляет от 5 до 20 мин в зависимости от глубины депрессии. Курс лечения состоит из 5–7 процедур, повторяемых через день.

Светотерапия «сезонных» и других амбулаторных депрессий, возникающих обычно в зимнее время, когда солнечное освещение существенно уменьшается, заключается в том, что с помощью специальной осветительной аппаратуры проводят сеансы «засветки» в течение 1 ч утром и вечером в течение 2–3 недель. В том случае, если применяются розовые или красные светофильтры, длительность процедуры должна быть уменьшена.

Иглорефлексотерапия применяется как самостоятельный метод лечения неглубоких, реактивно-спровоцированных депрессий и как метод преодоления резистентности к проводимой психофармакотерапии при эндогенных хронифицированных депрессиях.

Разгрузочно-диетическая терапия по Ю. С. Николаеву применяется в основном при «неглубоких» депрессиях и принадлежит к числу действенных методов управления преобладающим настроением. Длительность полного отказа от пищи при выполнении необходимых гигиенических процедур и активном образе жизни - 2–3 недели. Лечение проводится под наблюдением медицинского персонала. Как правило, после ацидотического криза (первая неделя) наблюдается подъём настроения, сохраняющийся обычно в течение нескольких месяцев. Поддерживающая терапия заключается в ежемесячных кратковременных отказах от пищи и разгрузочной диете.

Депривация сна, как метод лечения неглубоких депрессий, заключается в сеансах полного отказа от сна на протяжении не менее чем 36–38 часов, т. е. одну ночь в двух сутках больному необходимо бодрствовать. Такие сеансы повторяются 2–3 раза в неделю, всего их может быть от 6 до 12.

Дозированная гипоксия как метод лечения депрессий заключается в подъёме на высоту от 1000 до 3000 метров над уровнем моря (в горах), где желательно находиться от 3 до 6 недель, или нахождении в приближённых к упомянутым условиям в барокамере (2–3 недели), или проведение курса гипоксических процедур по В. А. Березовскому.

Важнейшим компонентом лечения депрессивных расстройств является психотерапия. Применяются самые разнообразные виды психотерапии: рациональная, когнитивная, медитативная, гипнотерапия, семейная и др. Безусловно, независимо от формы психотерапевического вмешательства (как и лечения биологическими методами), оно должно проводиться специалистом. Однако, два основных компонента психотерапии относятся преимущественно к человеческим качествам и доступны любому врачу: это эмпатия и выслушивание. Под эмпатией понимается установление эмоционально доброжелательного, дружественного, уважительного, партнёрского контакта с пациентом, когда больной ощущает, что он и его проблемы (в частности, депрессия) - в центре внимания врача. Это тем более важно, поскольку наибольшую психическую тяжесть для больного представляет чувство беспомощности, «одиночества» в сложившейся ситуации болезни. Выслушать больного, дать ему выговориться, снять таким образом тяжесть депрессивного одиночества - есть основное проявление внимания врача к человеку и его страданию. Иногда, особенно в случае реактивных депрессивных расстройств, этого бывает достаточно для существенного улучшения психического состояния пациента. Необходимо помнить, что психотерапия является действенным методом лечения депрессий только в комплексе с психофармакотерапией и социально-реабилитационными мероприятиями.

В заключение следует отметить, что в связи с постоянным ростом депрессивных расстройств их диагностика и адекватное лечение из сугубо психиатрической проблемы становится проблемой общемедицинской. Большинство больных с реактивными, невротическими депрессиями и лёгкими формами эндогенных депрессий прежде всего попадают к врачам-интернистам. Поэтому совершенно очевидной является необходимость распространения знаний о депрессиях, их этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении. Однако, прежде всего врачам общей практики нужно помнить, что депрессивные состояния - это хронические психические расстройства, нуждающиеся в адекватном квалифицированном лечении. Поэтому в случаях установления депрессии или подозрения на её наличие больные должны быть в обязательном порядке проконсультированы психиатром и переведены под его непосредственное постоянное наблюдение, или (при сочетанной патологии) лечение должно проводиться с его участием.

Литература

1. Крыжановский А. В. Циклотимические депрессии. - Киев, 1995. - 272 с.
2. Кутько И. И., Стефановский В. А., Букреев В. И., Шестопалова Л. Ф. Депрессивные расстройства. - Киев: Здоров’я, 1992. - 160 с.
3. Синицкий В. Н. Депрессивные состояния (нейрофизиологическая характерисгика, клиника, лечение и профилактика). - Киев: Наукова думка, 1986. - 272 с.
4. Дмитриева Т. Б., Дроздов А. З., Коган Б. М. Клиническая нейрохимия в психиатрии. - М., 1998. - 300 с.
5. Нейронауки в психиатрии // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 107–222.
6. Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н. Аффективные психозы. - Л.: Медицина, 1988. - 264 с.
7. Губский Ю. И., Шаповалова В. А., Кутько И. И., Шаповалов В. В. Лекарственные средства в психофармакологии. - Киев: Здоров’я; Харьков: Торсинг, 1997. - 288 с.
8. Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж. Биологическая терапия // Клиническая психиатрия. - М.: Медицина, 1998. - Т. 2. - С. 110–194.
9. Терапия психических болезней // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 250–312.
10. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.
11. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. - М.: Медицина, 1994.
12. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб, 1995. - 568 с.
13. Смулевич А. Б. Пограничные психические нарушения // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 2. - С. 527–607.
14. Психиатрия / Под ред. Р. Шейдера. - М.: Практика, 1998.
15. Аффективные заболевания // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 555–635.

Традиционное разделение депрессий на экзогенные, эндогенные и психогенные формы в настоящее время заменено концепцией мультифакторного происхождения.

Генетические и психосоциальные факторы изменяют концентрацию нейротрансмиттеров и, в первую очередь, норадреналина и серотонина в головном мозге. Считают, что регуляция этих нейротрансмиттеров в синаптических простанствах нарушается.

Эта дисрегуляция успешно преодолевается с помощью антидепрессантов. При этом накапливаются данные в пользу того, что две важнейшие функциональные системы (гипоталямус – гипофиз – кора надпочечников и гипоталямус – гипофиз – щитовидная железа) принимают участие в этом процессе.

У некоторых больных возникновение депрессии может быть объяснено наличием некоторых заболеваний, например, болезни Паркинсона. Материал этой статьи принадлежит www.сайт Перепечатка возможна лишь с письменного разрешения владельца ресурса и с обязательной ссылкой на источник заимствования.

Молекулярно-биологические изменения при депрессии в основном происходят в синапсах. Синапсы состоят из пресинаптических нервных окончаний нейронов и постсинаптических мембран.

Нервные импульсы вызывают выработку нейротрансмиттеров в синаптическом пространстве.

При депрессиях концентрации норадреналина и серотонина в синаптических пространствах значительно снижены и, поэтому, не в состоянии вызвать физиологические реакции в постсинаптических мембранах.

Ключевым веществом, активирующим гипоталямо - гипофизарно- надпочечниковую систему, является кортикотропный гормон. Вышестоящим центром этой системы является гиппокамп.

Недостаточная регуляция этой нейропептидной системы является наиболее доказанной находкой у пациентов, страдающих депрессиями.

Результатом дефицита норадреналина в синаптических пространствах является повышение чувствительности рецепторов мембран синапсов с одновременным увеличением количества этих рецепторов.

Эти нарушения могут быть устранены приёмом антидепрессантов. Однако, один недостаток норадреналина не в состоянии вызвать депрессию.

Многочисленные исследования последних 40 лет выявили тесную связь между появлением аффективных расстройств и нарушением функции серотонергической системы. Терапевтические успехи, связанные с использованием медикаментов, способных блокировать обратный захват серотонина, укрепили серотонергическую гипотезу возникновения депрессий.

В настоящее время в мозгу обнаружено 15 разнообразных ареалоспецифических серотониновых рецепторов. Так, суицидальные больные, имеют серотонергические рецепторы второго типа, преимущественно, в области фронтальной коры.

У некоторой части депрессивных пациентов имеется расстройство гипоталямус – гипофизарно – щитовидной системы. Почти у 30% этих больных выделение TSH в ответ на стимуляцию тиреотропным гормоном (TRH) значительно уменьшено.

Возможно, что центральная TRH – активность чрезмерно повышена. Одновременно, в ликворе (спиномозговой жидкости) больных депрессией выявлены значительные концентрации тиреотропного гормона (TRH).

Допамин является третьим после серотонина и норадреналина моноамином, играющим ключевую роль в патогенезе депрессий. Допамин разрушается моноаминоксидазой (МАО). В последние годы исследователи проявляют всё больший интерес к допамину.

Недавно было обнаружено, что посредством активации допаминергической системы может быть достигнут антидепрессивный эффект.

Так как допаминергическая система является довольно сложной, то не все связи в ней в настоящее время выявлены и понятны.

Указания на участие этой системы в возникновении депрессий получены из наблюдений, указывающих на значительную активацию допаминового обмена у депрессивных больных, леченных лишением сна или электросудорожной терапией.

Исследователи работают уже над выпуском нового тройного блокатора обратного захвата серотонина, норадреналина и допамина.

На совсем другие причины возникновения аффективных расстройств указывают результаты, полученные при клиническом изучении зависимостей между важнейшими жизненными событиями (психосоциальный стресс) и началом депрессивных расстройств.

Так, очень часто у пожилых людей через несколько недель после потери близкого человека развивается депрессивное расстройство.

У некоторых пациентов развитие депрессии можно связать с определенными заболеваниями, приёмом медикаментов или выработкой в организме токсического белка (Noxin).

Примером таких депрессий могут служить расстройства, возникающие у больных болезнью Паркинсона, гипо – или гипертиреозом, при лечении кортикостероидами, злоупотреблении алкоголем, которые довольно часто встречаются у пожилых людей.

Согласно современным исследованиям полагают, что аффективные заболевания имеют мультифакторный патогенез.

В настоящее время создана интегративная модель, учитывающая многочисленные патогенетические факторы. Материал этой статьи принадлежит www.сайт Перепечатка возможна лишь с письменного разрешения владельца ресурса и с обязательной ссылкой на источник заимствования.

Согласно этой модели, как генетическая предрасположенность – указания на это дают семейные исследования, изучение близнецов и приёмных детей, так и отягощающие стрессовые факторы вызывают нейробиологические изменения в мозге, а именно, нарушение нейротрансмиссии в синаптических пространствах или изменение нейроэндокринологических параметров и, аффективное расстройство начинает развиваться.

Депрессия - это гетерогенное расстройство, ассоциированное с различными психопатологическими подтипами, нейробиологическими и психосоциальными этиологическими факторами. При этом у пациентов отмечается разный ответ на терапию.

Это состояние характеризуется высоким уровнем коморбидности с другими соматическими и психическими расстройствами, что существенно затрудняет диагностику депрессии. Учитывая, что ранними проявлениями заболевания обычно являются различные эмоциональные, физические и когнитивные симптомы, то пациенты чаще обращаются за помощью к врачам общей практики.

Депрессия считается одним из самых общераспространенных психических расстройств с тяжелыми медико-социальными последствиями. В Европе 38% населения страдают теми или иными психическими расстройствами. Так, согласно статистическим данным, первое место занимают тревожные расстройства, второе - инсомнии, а третье - депрессия. Согласно официальным данным, в нашей стране уровень распространенности и заболеваемости депрессией очень низкий. Это может быть связано с нежеланием пациентов посещать врачей вследствие болезненных проявлений, а также с тем, что общество не полностью осознает негативные последствия заболевания и стигматизацией по отношению к лицам, страдающим психическим расстройством.

Также не последнюю роль играет недостаточная осведомленность врачей общей практики и диагностические ошибки, в результате чего назначается неадекватное лечение, или вообще пациенты его не получают. Таким образом, среди лиц больных депрессией в нашей стране только 6-9% получает адекватную терапию. Однако стоит помнить, что это расстройство имеет серьезные медико-социальные последствия: риск суицида составляет 15%, при этом 90% лиц, совершивших суицид, страдали депрессивными расстройствами. К тому же по показателю DALY (количество потенциально потерянных лет здоровой жизни из-за преждевременной смерти или нетрудоспособности вследствие инвалидности или хронического заболевания) было установлено, что к 2030 г. депрессия окажется на первом месте среди заболеваний с потенциально опасными последствиями.

Основную роль в патогенезе депрессии играет нейротрансмиттерная дисрегуляция. Кроме того, на механизм развития депрессивных расстройств влияет снижение мозговой моноаминергический трансмиссии, оксидантный стресс, снижение нейротрофического фактора, повышение уровня провоспалительных цитокинов, дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и др. Следует помнить, что при депрессии происходят нарушения в различных метаболических системах: симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-, иммунной и нейротрофической. Согласно данным нейровизуализационных исследований, почти во всех областях головного мозга отмечаются существенные функциональные изменения.

Взаимодействие генетических механизмов и факторов окружающей среды в каждом конкретном случае определяет эффективность и безопасность терапевтического воздействия. Все известные препараты взаимодействуют с белками крови, энзимами, рецепторами, ионными каналами, и эта связь, в зависимости от генетических механизмов, влияет на скорость абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации препарата. Указанные механизмы зависят также от возраста, состояния внутренних органов, особенностей внутренней среды организма и др. Генетический полиморфизм белков, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике, формирует механизмы индивидуальной вариабельности, эффективности и безопасности лекарственного средства. Чтобы спрогнозировать, какой может быть ответ на терапию, реакция на возможные токсические побочные эффекты и другие факторы, используют индивидуальные геномные биомаркеры пациента.

Они являются показателями нормальных и патологических процессов, отражающих реакцию организма на терапевтическое вмешательство и связаны с изменением генома. К ним относятся метаболиты нейротрансмиттеров, данные нейровизуализации, результаты электроэнцефалографии, уровень провоспалительных цитокинов, гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, метаболические маркеры и факторы роста. С помощью индивидуальных биомаркеров можно практически спрогнозировать возможный ответ на терапию, безопасность и эффективность используемого медпрепарата, токсическое действие, побочные эффекты, скорректировать дозу.

Сегодня широко представлены эффективные антидепрессанты с хорошей переносимостью, которые являются достаточно безопасными при использовании. Большинство психотропных препаратов метаболизируется в печени с помощью цитохрома Р450, что обусловливает низкую и высокую активность метаболизма.

Лечение пациентов направлено не столько на установление ремиссии, сколько на функциональное выздоровление, на социальную интеграцию пациента и на сохранение им социальной активности. Помощь пациенту с депрессией должна предоставляться комплексно и содержать фармакотерапию, психотерапию, немедикаментозные методы, а также должна включать образовательные программы для пациентов.

Выбирая антидепрессант, учитывают опыт пациента, клинические особенности течения заболевания, профессиональные знания, а также стоимость и доступность препарата, поскольку эти критерии могут стать решающими для больного. Обычно оценку эффективности препарата начинают со второй недели терапии, если же ответ на терапию не наблюдается, то рекомендуется повысить дозу, назначить дополнительный препарат или заменить его на другой. В случаях, когда отсутствует ответ на терапию, предлагается пересмотреть диагноз, оценивая психосоциальные факторы, исключить алкогольную, наркотическую зависимость, определить уровень антидепрессанта в плазме крови пациента, степень комплаенса и наличие резистентного депрессивного расстройства.

Среди основных антидепрессантов, выделяют препараты первой и второй линии терапии. Недавно появился новый препарат - десвенлафаксин. Это препарат двойного действия, который является наиболее активным метаболитом венлафаксина, не метаболизируется цитохромом Р450 и имеет низкий потенциал межмедикаментозного взаимодействия. Кроме того, по сравнению с венлафаксином имеет более выраженную норадренергическую активность, что позволяет использовать его при фибромиалгии и при депрессивных расстройствах с ярко выраженными соматическими проявлениями. Согласно данным рандомизированных двойных контролируемых плацебо исследований, препарат показал свою эффективность даже в начальной дозе 50 мг, которая является терапевтической. В отличие от других антидепрессантов, десвенлафаксин не приводит к увеличению веса, а даже наоборот - вес часто уменьшается. Начальная доза десвенлафаксина составляет 50 мг, а максимальная суточная доза - 100 мг.

При депрессивных расстройствах стараются применять безопасные методы лечения. Современные фармакологические стратегии основаны на использовании активных метаболитов антидепрессантов, которые не вступают в активные интеракционные взаимодействия, что является перспективным направлением для повышения эффективности антидепрессивной терапии.

С целью оптимизации раннего этапа лечения, возможность функционального восстановления, как основную мишень лечения депрессии, необходимо рассматривать с точки зрения доказательной базы. Важным фактором является переносимость препарата, ведь определенная часть пациентов отказываются от приема антидепрессантов именно из-за побочных реакций, что может привести к формированию резистентных форм заболевания. При этом функциональное восстановление в современном понимании рассматривается не только как регресс симптомов, но и полное восстановление социальной и профессиональной активности пациента. Однако обычно на практике, функциональное восстановление всегда отстает от симптоматического улучшения.

В психиатрии существуют компенсаторные варианты реабилитации, когда пациент может функционировать при наличии отдельных симптомов. Для достижения ранней оптимизированной терапии наблюдают за проявлениями болезни и функционированием на ранних этапах лечения, начиная с 1-4 недели. Также убеждаются, что пациент не получает неэффективной терапии, которая способна задержать выздоровление и повысить риск сохранения функционального дефицита. Раннее улучшение на более чем 20-30% от исходных показателей по шкале оценки депрессий через 2-4 недели ассоциируется с ответом на терапию и ремиссию на 6-12 недели. Если у пациента не наблюдается улучшение на 2-4 недели терапии, авторы руководства рекомендуют повышать дозу антидепрессанта (при условии хорошей переносимости) или перевести пациента на другой антидепрессант (в случае непереносимости). В случае, когда назначенный препарат не действует на ранних этапах терапии, повышать его дозу в дальнейшем нецелесообразно, так как это увеличит риск появления побочных эффектов. Важно понять уровень эффективности антидепрессанта на начальных этапах лечения, поскольку отмена препарата на этой стадии легче переносится.

Универсальным и наиболее действенным инструментом для скрининга, диагностики, наблюдения и определения тяжести депрессии является опросник состояния здоровья пациента. Для оценки потери работоспособности используют шкалу дезадаптации Шихана (SDS), с помощью которой определяют нарушения в работе, учебе, общественной и семейной жизни. Так, общий показатель, превышающий 5 баллов указывает на значительные функциональные повреждения.

Эффективность лечения зависит не только от выясненной цели и методов лечения, но и от соблюдения пациентом режима и продолжительности лечения, поскольку уровень нарушения комплаенса является достаточно высоким. Главные причины, по которым пациенты отказываются от приема антидепрессантов:

1) страх увеличения веса тела;

2) отсутствие эрекции у мужчин;

3) трудности в достижении оргазма.

Сегодня многие врачи сходятся во мнении, что при устранении депрессии нужно менять подходы к лечению, учитывать индивидуальные особенности каждого пациента, пытаться достичь полного выздоровления. Необходимо делать первую попытку лечения лучшей и эффективной. Кроме этого, необходимо помнить о взаимодействии между медикаментами, ведь оно имеет значительное клиническое влияние на выбор препарата. На данный момент медпрепарат Елифор (десвенлафаксин) - это эффективный антидепрессант с убедительной сбалансированной эффективностью и переносимостью, который может быть рекомендован для успешного лечения пациентов с большим депрессивным расстройством.

Классификация депрессивных расстройств; роль моноаминов (дофамина, норадреналина и серотонина); механизмы действия антидепрессантов; депрессия, стресс и нейропластичность.

Депрессия (от лат. Deprimo  - подавить) - психическое заболевание, характеризующееся «депрессивной триадой », включающей в себя следующие нарушения:

1. В эмоциональной сфере. Подавленное настроение и ангедония - невозможность извлечь удовольствие из естественных вещей: еды, алкоголя, общения, секса и т.д.
2. В когнитивной сфере . Негативный образ себя, негативный опыт мира, негативное видение будущего - это, так называемая, «когнитивная триада ». Триада внутри триады + человек неспособен к адекватной оценке ситуации, не может применить предшествующий позитивный опыт решения проблемы.
3. В двигательной сфере. Как правило, двигательная заторможенность, но может наблюдаться и обратная реакция - ажитированное возбуждение: больной в спокойной обстановке может постоянно вскакивать, размахивать руками, постоянно менять позу, или, например, встать и уйти посредине разговора.

Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 . - 1000 с.

*Есть еще дополнительные симптомы: потеря или усиление аппетита (потеря или набор веса ), нарушения сна (сонливость или бессонница), чувство усталости , повышенная утомляемость и т.д.

По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №369) от депрессии страдает более 300 миллионов человек, и этот показатель имеет тенденцию к росту. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни. Она может привести к серьезным нарушениям здоровья, социальной дезадаптации, снижению работоспособности и обучения. В худших случаях может приводить к самоубийству.

*Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства - второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15–29 лет.

рис. 1 Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition). Leicester (UK): British Psychological Society; 2010.

Давайте взглянем на упрощенную классификацию депрессивных расстройств (рис.1), которая не является абсолютной, но включает основные примеры. Депрессии можно классифицировать по причине их вызвавшей (этиологии) и преобладанию тех или иных симптомов, а так же их различных сочетаний.

В первом случае можно выделить три категории:

1. Психогенные (реактивные) депрессии вызваны психотравмирующим фактором. Этот фактор фигурирует в речи больного. Как правило, такие депрессии могут разрешаться самостоятельно по прошествии времени, прекращении действия фактора - «время лечит».
2. Эндогенные  - депрессии, вызванные, как полагают, внутренними факторами, которые не удается установить.
3. Соматогенные  - вызванные патогенезом (механизмом развития болезни) различных заболеваний. Важно не путать их с психогенными. Например, если у человека депрессия от осознания наличия какой-то болезни - это психогенная (реактивная) депрессия. К соматогенным относятся те депрессии, которые вызваны механизмом другого заболевания. Например, при болезни Паркинсона погибают нервные клетки, вырабатывающие дофамин, который, в свою очередь, играет важную роль в эмоциональной реакции. Дефицит дофамина в областях мозга, ответственных за эмоциональную реакцию, приводит к депрессии. Вторым примером может служить псориаз, который может приводить к уменьшению продукции серотонина (важного регулятора настроения) в ЦНС, и таким образом повышать риск развития депрессивных расстройств.

По преобладающему симптому депрессии могут быть: тревожные, тоскливые, адинамические, анестетические (переживание отсутствия эмоций - «эмоциональная анестезия») - это примеры «простых депрессий ».

«Сложные депрессии » сочетают в себе симптомы депрессии и других психопатологий: депрессии с бредом, галлюцинациями, кататонические, маскированные - симптомы маскируются под заболевания внутренних органов или по-другому «соматизируются» - головные боли, боли в животе, сердце и т.д.

Сложность терапии депрессивных расстройств заключается в отсутствии полного выздоровления в случае тяжелых или осложненных форм депрессивных расстройств. Но так же возможно саморазрешение данного заболевания, если течение не тяжелое, нет осложнений в виде симптомов других психопатологий и т.д.

Характер течения депрессивных расстройств

После успешного курса лекарственной и психотерапии наступает период ремиссии, который сопровождается либо ослаблением (частичная ремиссия), либо полным исчезновением симптомов (полная ремиссия) заболевания. В период активного лечения и частичной или полной ремиссии сохраняется риск возвращения симптоматики заболевания - рецидива.

Кроме того, существуют риски повторных эпизодов депрессии после полного восстановления от первого эпизода. Повторные эпизоды могут характеризоваться набором других симптомов и более тяжелым течением. Заболевание может приобретать хроническое течение. Зачастую, первый эпизод депрессивного расстройства бывает психогенным (реактивным), а повторные (в случае, если проблема неразрешима, психотравмирующий фактор был слишком сильным или затяжным) - эндогенными.

Серотонин, норадреналин и дофамин

На рисунке 2 тезисно представлены основные параметры моноаминовой теории депрессии. Формулы моноаминов приведены для объяснения названия этой группы веществ - они содержат только одну аминогруппу (-NH2).

Роль моноаминов в развитии депрессивной симптоматики

Рис.2 Моноаминовая теория депрессии

*Еще одна NH-группа у серотонина не является аминогруппой, это часть гетероцикла индола.

Считается, что роль моноаминов в формировании отдельных симптомов депрессии неоднородна. Так, за чувство вины и никчемности, суицидальные идеи, а также нарушение аппетита может отвечать дефицит серотонина. Дофамин и норадреналин отвечают за апатию, исполнительную дисфункцию и усталость.

Дефицит всех моноаминов в комплексе говорит о подавленном настроении, психомоторной дисфункции и нарушении сна

Рис.3 Saltiel P.F., Silvershein D.I. (2015) Major depressive disorder: mechanism-based prescribing for personalized medicine. Neuropsychiatr Dis Treat. 11:875–88.

На рисунке 3 показаны отделы головного мозга, где нарушения функции представленных моноаминов приводит к развитию депрессивной симптоматики.

Как мы уже говорили, все современные клинически эффективные антидепрессанты созданы в рамках моноаминовой теории депрессии.

Антидепрессанты

Условно принцип действия антидепрессантов можно разделить на две группы:

1. Средства, которые повышают концентрацию моноаминов (главным образом серотонина и норадреналина) в головном мозге;
2. Средства, которые берут на себя функцию моноаминов (главным образом, серотонина), стимулируя специфические рецепторы.

Рассмотрим подробнее основные группы молекулярных механизмов антидепрессантов. На рисунке 5 показан синаптический контакт между двумя нервными клетками: сверху - нервное окончание одного нейрона (синапса ), снизу - другая нервная клетка, которая принимает сигнал.

Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипотезы депрессии

рис.5 Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (2011). Stahl S.M. Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:5–14.

В нервных клетках происходит синтез нейромедиаторов (серотонина и норадреналина), с помощью которых клетки передают сигнал друг другу. Исходным веществом для синтеза являются незаменимые аминокислоты - L-триптофан и L-фенилаланин. После синтеза медиаторы упаковываются в особые гранулы - везикулы , в составе которых они продвигаются к нервным окончаниям (синапсам ) и депонируются там.

После получения клеткой определенного стимула медаторы выделяются из нервного окончания (синапса) в синаптическую щель  - зазор между двумя нервными клетками. На поверхности «принимающей» сигнал клетки есть особые белковые образования - рецепторы (в данном случае серотониновые и адренорецепторы), которые связываются с медиатором. После связывания медиатор активирует (стимулирует) соответствующий рецептор, что приводит к изменению обменных процессов внутри клетки и соответственно изменяет ее функцию (усиливает или подавляет).

После успешного выполнения своей функции 80% медиатора захватывается обратно в нервную клетку, где часть медиатора разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАО-А), а часть снова упаковывается в везикулы для повторного использования. Обратный захват медиатора позволяет значительно сократить энергетические затраты на синтез медиатора из аминокислот.

Рис. 6 Минусы перевешивают и обосновывают поиск новых гипотез и мишеней.

Коротко о том, как действуют антидепрессанты

1. Нарушают обратный захват медиатора в нервное окончание, тем самым повышая его концентрацию в синаптической щели и усиливая его действие на рецепторы. Возможно как раздельное нарушение обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) и норадреналина (ребоксетин, атомоксетин), так и одновременное нарушение захвата обоих медиаторов (амитриптилин).

2. Усиливают выброс медиаторов из нервных окончаний (миртазапин и запрещенный в настоящее время тианептин).

3. Подавляют активность фермента МАО-А и тем самым сохраняют медиатор от разрушения (моклобемид).

4. Стимулируют серотониновые рецепторы 1 подтипа (вилазодон), активация которых связана с облегчением депрессивной симптоматики («хорошие» рецепторы).

5. Блокируют серотониновые рецепторы 2 типа («плохие» рецепторы), которые отвечают за развитие тревожной и депрессивной симптоматики (тразодон).

Депрессия и стресс

В настоящее время стрессу отводится роль одного из пусковых (триггерных) механизмов аффективных расстройств (расстройства эмоциональной сферы, аффекта), в том числе и депрессивных. Как полагают, опасно не однократное и сильное стрессовое событие, а менее интенсивное и постоянное воздействие стресса, особенно повседневные непредсказуемые стрессовые события. Адаптироваться к такому стрессовому воздействию невозможно, и оно приводит к хронической активации механизмов защиты и адаптации с последующим их истощением.

Одним из важнейших компонентов физиологической реакции организма на стресс является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (рис.7).

рис.7 Varghese, F. P., & Brown, E. S. (2001). The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Major Depressive Disorder: A Brief Primer for Primary Care Physicians. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry , 3 (4), 151–155.

Последовательная активация стрессом центральных структур (миндалины - гипоталамуса - гипофиза) приводит к выработке гормонов коры надпочечников - глюкокортикоидов (кортизола) - гормоны стресса. Последние способны действовать на структуры мозга (ответственны за эмоционально-стрессовую реакцию (префронтальная кора и гиппокамп)) и нарушать процессы нейропластичности.

Нарушения нейропластичности*

Нарушения нейропластичности приводят к нарушению нормальной связи между структурами головного мозга (ответственными за эмоциональную реакцию).

*Нейропластичность  - это способность мозга адаптироваться к изменениям путем реорганизации, при нормальном развитии и в условиях патологии.

рис.8 E. Fuchs, G. Flügge, “Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research,” Neural Plasticity, vol. 2014, Article ID 541870, 10 pages, 2014. doi:10.1155/2014/541870 Shaffer, Joyce. “Neuroplasticity and Clinical Practice: Building Brain Power for Health.” Frontiers in Psychology 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7 May 2017. K. Zilles, “Neuronal plasticity as an adaptive property of the central nervous system,” Annals of Anatomy, vol. 174, no. 5, pp. 383–391, 1992.

Наиболее важными в контексте депрессивных расстройств представляются префронтальная кора, миндалина и гиппокамп.

Взаимодействие структур головного мозга в норме

рис.9 Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2010 22:3, 256–264

В норме, когда существует полноценная связь между нейронами этих структур, префронтальная кора обрабатывает информацию, полученную от гиппокампа (память, эмоциональная окраска воспоминаний и событий). Миндалина - это структура, ответственная за чувство страха. В норме чрезмерную активность этой структуры подавляет префронтальная кора.

Рис.10

Известно, что на фоне депрессивных расстройств нарушаются процессы нейропластичности, в частности снижается число контактов между нервными клетками, изменяется скорость передачи импульса, уменьшается количество нейронов. Кроме того, на фоне депрессии отмечают уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры. Подобные изменения способствуют нарушению нормальной функциональной связи между представленными структурами.

Депрессивная симптоматика, по-видимому, может быть опосредована этими изменениями: неконтролируемая тревога, которая часто имеет место у больных с депрессией может быть следствием отсутствия торможения миндалины префронтальной корой.

Взаимодействие структур головного мозга при депрессии (теория)

рис.11 Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010, 22(3):256–64.Кудряшов Н.В. дис. … канд. биол. наук: 14.03.06 - М., 2016. - 198 с.

Невозможность адекватно оценить ситуацию и использовать предшествующий положительный опыт - результат нарушения связи между префронтальной корой и гиппокампом. Уменьшение объема гиппокампа может объяснять патологически сниженное настроение.

Механизмы регуляции нейропластичности на фоне депрессивных расстройств

Рис.12

Важным регуляторов процессов нейропластичности является мозговой нейротрофический фактор (BDNF - brain derived neurotrophic factor ), уровни которого снижаются на фоне стресса и депрессии.

Отрицательным регуляторами нейропластичности могут выступать и гормоны стресса, например кортизол - глюкокортикостероид, вырабатываемый корой надпочечников. Хорошо известно, что большинство применяемых антидепрессантов (при хроническом применении) способны повышать уровни BDNF и, по-видимому, это является частью их терапевтического действия.

Свойства мозгового нейротрофического фактора (BDNF*) и перспектива его применения в качестве антидепрессанта

рис.13 Castrén E, Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Dev Neurobiol. 2010; 70(5):289–97.

*BDNF играет важную роль при многих психопатологиях, в т.ч. и депрессиях. Применение самого BDNF невозможно ввиду целого ряда причин (которые перечислены на рисунке) .

Помимо антидепрессантов существуют и другие факторы, способствующие повышению уровней BDNF в ЦНС и они совпадают с положительными стимулами нейропластичности - обучение, физические упражнения, новый опыт, диета и т.д. Более того, зачастую эти факторы могут дополнять лекарственную терапию депрессивных расстройств.

На рисунке 14 представлены данные об исследовании антидепрессивных свойств самого BDNF на животных моделях (крысах). Поскольку сам BDNF не может проникать в мозг (через гематоэнцефалический барьер) при периферическом введении, то в экспериментах BDNF вводили непосредственно в мозг.

Изучение антидепрессивных свойств мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на животных моделях

рис.14 Eisch AJ, Bolaños CA, de Wit J et al. (2003). Biol Psychiatry. 54(10):994–1005Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS (2002). J Neurosci. 22(8):3251–61.

1. Введение в область гиппокампа . Основная идея заключалась в адресном введении BDNF в область мозга, ответственную за нейрогенез (зубчатая извилина гиппокампа - одна из так называемых «нейрогенных ниш »). После введения оценивали депрессивно-подобное поведение животных (Оценивают дисфорический компонент депрессии. Животных (крысы или мыши) помещают в цилиндр с водой, из которого самостоятельно выбраться невозможно. Через некоторое время активные попытки животного выбраться из цилиндра сменяются «состоянием отчаяния» (животное находится в воде практически без движений ).

Сокращение неподвижности (иммобилизации) животного рассматривают как коррелят антидепрессивного эффекта. BDNF оказывал антидепрессивный эффект после введения в зубчатую извилину (нейрогенная ниша) и СА3 зону гиппокампа (нейроны этой зоны обеспечивают взаимодействие зубчатой извилины с другими областями гиппокампа).

2. При введения BDNF в вентральную область покрышки (зону, ответственную продукцию дофамина и страдающую при депрессивных расстройствах) был зарегистрирован обратный эффект - усиление депрессивно-подобного поведения.

Миметики

Поскольку не представляется возможным использование самого BDNF в качестве лекарственного средства, то разрабатывают препарат на основе этого фактора. В частности, были хорошо изучены активные участки молекулы BDNF (пространственная структура которых, обуславливает название - петля. Рис.15).

В настоящее время активно изучаются миметики (вещества имитирующие активность) BDNF.

Разработка препаратов нового поколения на основе мозгового нейротрофического фактора (BDNF)

рис.15 Fletcher JM, Morton CJ, Zwar RA et al. J Biol Chem. 2008;283(48):33375–83.Massa SM, Yang T, Xie Y et al. J Clin Invest. 2010;120(5):1774–85.Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Acta Naturae. 2013. 4(19): 116–120.

Антидепрессивные свойства пептидного миметиков 4 петли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) - соединения ГСБ-106

рис.16 Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Acta Naturae. 2013. 4(19): 116–120.

ГСБ-106 - вещество пептидной структуры, представляет собой миметик 4 петли BDNF (отечественная разработка). Вещество оказывает антидепрессивный эффект на животных моделях при различных режимах введения. В настоящее время проводятся расширенные исследования фармакологических свойств этого соединения с целью создания на его основе антидепрессанта нового поколения.

Нейрогенез* и депрессия

Нейрогенез *- многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой ЦНС, являющийся адаптивной функцией нервной системы.

E. Fuchs, G. Flügge, “Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research,” Neural Plasticity, vol. 2014, Article ID 541870, 10 pages, 2014. doi:10.1155/2014/541870

Рис.17

На рисунке 17 мы показываем нейрогенные зоны (ниши) млекопитающих:

1) Зубчатая извилина гиппокампа

2) Обонятельные луковицы

3) Субвентрикулярная зона

Считается, что у человека основной нейрогенной нишей является гиппокамп (зубчатая извилина).

Стресс, который рассматривается в качестве одного из главных пусковых стимулов депрессивных расстройств, приводит к снижению уровней BDNF и повышению кортизола, который, в свою очередь, усиливает действие глутамата на ЦНС.

Рис.18

Эти изменения, в совокупности, подавляют гиппокампальный нейрогенез и приводят к уменьшению объема гиппокампа. Под действием глутамата так же возможна активация апоптоза (программируемой гибели нервных клеток). При нарушении нейрогенеза мозг не может в полной мере восполнить потери и развивается депрессивная симптоматика.

Глутамат - одна из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Нарушение нейропластичности под влиянием чрезмерного действия глутамата, по-видимому, связано с компенсаторной реакцией. Нейроны «убирают» лишние связи и гибнут (апоптоз), чтобы защитить ЦНС от перевозбуждения и последующих повреждающих последствий этого процесса.

Хорошо известным фактом является способность антидепрессантов стимулировать нейрогенез, однако механизмы, лежащие в основе этого явления, на сегодняшний день до конца не изучены. Известно, что все группы антидепрессантов действуют на моноаминовую систему головного мозга и восполняют функциональный или материальный дефициты серотонина и норадреналина. Кроме того, препараты данной фармакологической группы повышают уровни мозгового нейротрофического фактора.

Антидепрессанты способны стимулировать нейрогенез

Рис.19

Стимуляция нейрогенеза характерна для антидепрессантов независимо от их механизма действия, химического строения или класса. Следовательно, поиск механизмов регуляции нейрогенеза следует осуществлять в общих для всех антидепрессантов свойствах. Таким общими свойствами является активность антидепрессантов в отношении серотонина и норадреналина.

На сегодняшний день формируется представление о роли серотонина в регуляции гиппокампального нейрогенеза.

рис.20 Alenina N, Klempin F. The role of serotonin in adult hippocampal neurogenesis. Behav Brain Res. 2015;277:49–57.

Во-первых, зубчатая извилина гиппокампа получает серотониновую регуляцию от больших ядер шва (скопление нервных клеток, которые вырабатывают серотонин; располагаются в стволе мозга) как напрямую, так и через вставочные нейроны, которые несут на своей поверхности различные подтипы серотониновых рецепторов.

Во-вторых, на самих стволовых клетках обнаружены серотониновые рецепторы 1А подтипа , что говорит о потенциальной возможности серотонина регулировать стволовые клетки мозга.

Механизмы нейрогенной активности антидепрессантов

Рис.21

Как было показано в экспериментальных исследованиях (на животных и культурах клеток), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, классический препарат из этой группы - флуоксетин) способны стимулировать стадию пролиферации нейрогенеза в гиппокампе.

Предполагаемый механизм  - повышение концентрации серотонина (5-НТ - серотонин, он же 5-гидрокситриптамин) в ЦНС и последующая (усиленная) стимуляция серотонином нейрогенеза.

Потенциальными мишенями антидепрессантов в процессе нейрогенеза также могут служить серотониновые рецепторы 1А подтипа (5НТ1А-рецепторы). Эти предположения согласуются с данными о положительном (терапетивческом) эффекте активации серотониновых 5-НТ1А-рецепторов антидепрессантами (например, вилазодоном) на фоне депрессивных расстройств.

Еще одним аргументом, который позволяет рассматривать стимуляцию нейрогенеза как основной механизм действия антидепрессантов, является совпадение во времени между средним временем наступления терапевтического эффекта (от 2 до 7 недель) и полным циклом нейрогенеза (3–7 недель).

Помимо перечисленных механизмов, антидепрессанты из группы СИОЗС также демонстрируют способность повышать уровни BDNF, однако механизмы этого эффекта остаются неизвестными.

Влияние флуоксетина (прозака )

рис.22 Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. Kato T, ed. PLoS ONE

В исследованиях на приматах (наиболее релевантная животная модель) показана способность флуоксетина (торг. название «прозак») стимулировать нейрогенез на фоне стресса (в данном случае была использована модель изоляционного стресса). На рисунке 22 показано, что флуоксетин значительно увеличивал (статистически достоверно) скорость пролиферации (деления) стволовых нервных клеток в гиппокампе приматов.

Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов

рис. 23 Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. Kato T, ed. PLoS ONE . 2011;6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.

Воздействие стресса приводило к уменьшению зернистого слоя зубчатой извилины гиппокампа - основной нейрогенной зоны мозга приматов. Введение флуоксетина на фоне стрессовой экспозиции предупреждало это изменение и сохраняло нормальной объем этой структуры (общий объем).

Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов

Корреляция между ангедонией (депрессивно-подобным поведением) и нейрогенезом

рис. 24 Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. Kato T, ed. PLoS ONE . 2011;6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.

Было установлено наличие корреляции между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и предупреждением развития депрессивного поведения (ангедонии).

При изучении влияния флуокситина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов была установлена достоверная корреляция между снижением нейрогенеза (вызванного стрессом) и усилением депрессивно-подобного поведения приматов (ангедония, которую определяли по совокупности нарушений социального и пищевого поведения), а также корреляция между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и отсутствием депрессивно-подобного поведения.

Норадреналин - другой важный моноамин, который наравне с серотонином способен принимать участие в регуляции гиппокампального нейрогенеза.

Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов

рис.25 Jhaveri DJ, Mackay EW, Hamlin AS, et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2010;30(7):2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.

В исследованиях на культурах нейронов гиппокампа было показано, что норадреналин, (в отличие от серотонина) повышал количество стволовых клеток. Серотонин же, как было продемонстрировано ранее, влиял не на количество, а на скорость пролиферации.

Помимо количественных изменений норадреналин вызывал и качественные - увеличивал размеры нейросфер, что наглядно показано на снимке электронного микроскопа (см. рис.26).

Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов

рис.26 Jhaveri DJ, Mackay EW, Hamlin AS, et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2010;30(7):2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.

Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств

Ранее нами были рассмотрены изменения в нейронах, но проигнорирована роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств. Тем не менее, экспериментальные и клинические исследования указывают на возможную роль патологии глиальных клеток в патогенезе депрессии.

Роль глии в формировании депрессивных расстройств

Рис. 27 , 6 (3), 219–233.

Исследователями была представлена схема патогенеза депрессивных расстройств при участии глии (рис.27).

Генетическая предрасположенность может включать: наследственный фактор (наличие депрессивного расстройства у одного из родителей повышает риск этого заболевания у ребенка); полиморфизм генов: BDNF, серотонинового переносчика (который участвуют в обратном захвате серотонина в нервные и глиальные клетки), серотониновых рецепторов, ферментов синтеза серотонина (триптофан гидроксилазы 2 типа).

Генетическая уязвимость в совокупности с экологическими и стрессовыми факторами создает благоприятную среду для формирования депрессивного расстройства.

Учеными было установлено, что роль глиальных клеток неодинакова у молодых и пожилых больных (рис.28).Глиальные клетки могут играть важную роль в патогенезе ранних стадий депрессивных расстройств, которые могут обуславливать выраженное уменьшение количества пирамидных нейронов в более зрелом возрасте.

Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств неодинакова у молодых и пожилых больных

рис.28 Rajkowska, G., & Miguel-Hidalgo, J. J. (2007). Gliogenesis and Glial Pathology in Depression. CNS & Neurological Disorders Drug Targets , 6 (3), 219–233.

В частности, потеря функции глиальных клеток в молодом возрасте повышает риск развития повторных эпизодов депрессии в пожилом возрасте, но при этом будет преобладать уже дефицит пирамидных нейронов, а не глиальных клеток.

рис.29 Rajkowska, G., & Miguel-Hidalgo, J. J. (2007). Gliogenesis and Glial Pathology in Depression. CNS & Neurological Disorders Drug Targets , 6 (3), 219–233.

Подобная динамика согласуется с одной из важнейших функций глиальных клеток - поглощением избытка глутамата из синаптической щели (контакта между нервными клетками). Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС и его чрезмерное действие может приводить к нарушению нейропластичности и эксайтотоксичности (нейротоксичность, связанная с избыточным возбуждением; по-видимому, является защитной реакцией нервных клеток от перевозбуждения - количество нейронов и связей между ними уменьшается).

В глиальных клетках находится белок-транспортер, который участвует в переносе глутамата из синаптической щели в глиальную клетку, где глутамат подвергается метаболизму.

рис.30 Rajkowska, G., & Miguel-Hidalgo, J. J. (2007). Gliogenesis and Glial Pathology in Depression. CNS & Neurological Disorders Drug Targets , 6 (3), 219–233.

Воздействие стресса в совокупности с другими факторами приводит к:

1. Уменьшению количества глиальных клеток в структурах лимбической системы мозга;
2. Гиперпродукции глутамата.

Таким образом формируется избыток этого возбуждающего нейромедиатора, который является отрицательным модулятором нейропластичности (как полагают, это может быть частью компенсаторной реакции, защищающей нервную систему от перевозбуждения).

Функция глиальных клеток не ограничивается поглощением глутамата, они также участвуют в выработке нейротрофинов, в частности BDNF (рис.31).

рис.31

В совокупности дефицит нейротрофинов и избыток глутамата приводят к нарушению нейропластичности и деперссивно-подобным изменениям (уменьшению объема гиппокампа и префронтальной коры, нарушению нормальной функциональной связи между структурами лимбического круга).

В контексте данной концепции также возможно найти объяснения терапевтической эффективности антидепрессантов (рис.32):

1. Антидепрессанты способны «смягчать» действие стресса за счет нормализации активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
2. Увеличивать концентрации BDNF в ЦНС;
3. Стимулировать процессы нейропластичности.

рис.32

На рисунке 33 представлена обобщенная схема депрессивных расстройств, которая построена на концепции стресс-опосредованной нейродегенерации. Видно, что антидепрессанты занимают нишу «корректоров последствий стресса». При всех имеющихся достоинствах и терапевтическом потенциале, антидепрессанты оказываются не всегда эффективны в устранении депрессивной симптоматики.

рис.33

Существуют, так называемые, резистентные к фармакотерапии формы депрессивных расстройств. Этот феномен пытаются объяснить и разнообразностью стрессовых факторов, и различной силой и продолжительностью стрессовой экспозиции, и индивидуальными особенностями (мутация мишеней антидепрессантов). Но общий вывод из данной ситуации один - необходим поиск принципиально новых мишеней для фармакотерапии депрессивных расстройств.

Новые тенденции в создании антидепрессантов

Перспективным направлением представляется воздействие на систему глутамата, если рассматривать этот нейромедиатор как один из ключевых элементов патогенеза депрессивных расстройств. В рамках этого направления получены значительные успехи - создан принципиально новый антидепрессант, который по своему механизму является блокатором глутаматный NMDA-рецепторов и препятствует чрезмерной активности этой аминокислоты. Антидепрессант Rapasintel в настоящее время успешно прошел I и II фазы клинических исследований, где показал высокую эффективность и рассматривается как средство лечения устойчивых форм депрессивных расстройств.

В рамках глутаматергической теории депрессивных расстройств можно рассмотреть и роль основного тормозного медиатора ЦНС - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК или GABA).

рис.34

ГАМК является функциональной противоположностью глутамата и способна ограничивать его возбуждающее действие, поэтому оценка роли ГАМК в депрессивных расстройствах представляется вполне логичной.

Установлено, что на фоне депрессивных расстройств наблюдается дефицит корковых уровней ГАМК и ее рецепторов. В частности, пирамидные нейроны, вырабатывающие глутамат, могут подвергаться тормозному влиянию интернейронов, вырабатывающих ГАМК. ГАМК реализует свое тормозное действие посредством активации ГАМК-А-рецептора.

рис. 35 Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology. 2012 Jan;62(1):42–53.

Структура ГАМК-А рецептора представлена на рисунке 35. Рецептор состоит из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), каждая субъединица имеет подтип, например известно 6 вариантов α-субъединиц. Комбинация различных вариантов субъединиц определяет подтип ГАМК-А рецептора.

В подтверждение роли ГАМК говорит и эффективность положительного модулятора ГАМК-А рецептора - эсзопиклона. Мишенью данного препарата являются ГАМК-А рецепторы, несущие в своем составе α2- и α3-субъединицы. Эсзопиклон иногда применяется в комбинации с антидепрессантами и значительно облегчает депрессивную симптоматику даже после отмены антидепрессантов. Предполагают, что его терапевтическое действие связано с ослаблением функции глутамата. Интересно, что другие положительные модуляторы ГАМК-А рецептора (для которых необходимо наличие других вариантов α субъединиц, например золпидем ) подобной активностью не обладают.

рис.36

И так, в представленной схеме (рис.37) мы резюмируем данные о нарушении процессов нейропластичности и развитии депрессивной симптоматики.

1) Подавление процессов нейропластичности не является строго специфичным для депрессивных расстройств, а наблюдается и при других психопатологиях (шизофрения, биполярное аффективное расстройство) и неврологических заболеваниях (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).

2) На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток химическими агентами не блокирует эффекты антидепрессантов (в отличие от рентгеновских лучей, где отмечен обратный эффект).

3) Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.

4) Неизвестны долгосрочные последствия длительной искусственной стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?

5) Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств. Концепция не может в полной мере объяснить наличие ВСЕХ симптомов заболевания (например, соматизации депрессивной симптоматики, когда симптомы депрессии маскируются под заболевания внутренних органов - головная боль, боль в сердце, в животе и т.д.), характера течения (цикличность) и резистентностью некоторых форм депрессий к лекарственной терапии (не смотря на то, что антидепрессанты активируют нейрогенез и повышают BDNF).

Нарушение процессов нейропластичности и депрессивные расстройства - недостатки концепции

рис.37

Подавление процессов нейропластичности не является специфичным для депрессивных расстройств

На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток не всегда блокирует эффекты антидепрессантов

Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.

Неизвестны долгосрочные последствия длительной «насильственной» стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?

Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств.

Теории о роли нейромедиаторных аминокислот - глутамата и ГАМК, не являются исчерпывающими. Во-первых, представленные системы (глутаматергическая и ГАМКергическая) не могут быть рассмотрены изолированно от других факторов, т.к. по сути, являются промежуточным звеном патогенеза депрессивных расстройств или отдельных симптомов. Во-вторых, изменения в глутаматергической и ГАМКергической системах мозга наблюдаются не только при депрессивных, но и ряде других расстройств и состояний (шизофрения, тревожные расстройства, панические атаки, эпилепсия, болевая чувствительность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).

рис.38

Если рассматривать фармакологическое вмешательство в глутаматергическую систему, то оно, несомненно, перспективно и даже инновационно, т.к. ранее все антидепрессанты действовали исключительно на моноаминегическую систему мозга. Однако, столь широкий функционал глутамата в ЦНС может привести к развитию нежелательных эффектов и ряду противопоказаний. Но рано давать прогнозы, блокатору глутаматных рецепторов еще предстоит пройти III фазу клинических исследований. Препарат рассматривается не как замена современным антидепрессантам, а как средство дополнительной терапии (например, при устойчивых формах депрессий).

Препараты, являющиеся позитивным модуляторами ГАМКа-рецепторов в настоящее время не рассматриваются как самостоятельные антидепрессанты, они полезны в устранении отдельных симптомов депрессивных расстройств.

“Идеальный” препарат

Перспективным направлением для разработки новых эффективных и безопасных антидепрессантов представляется изучение механизмов самого стресса, поскольку именно стрессовый фактор (стрессовые события) рассматривается в качестве основного пускового стимула для формирования депрессивных расстройств.

Как должен выглядеть перспективный препарат?

В основе поиска и создания «идеального» антидепрессанта должно лежать два простых принципа (согласно Franco Borsini):

1.Препарат не должен изменять психику здорового человека

2.Препарат должен действовать только в условиях психопатологии

рис.39 Borsini, F. Models for depression in drug screening and preclinical studies: Future directions. World. J. Pharmacol. 2012, 1(1). 21–29.

Прерывание механизмов стресса на ранних этапах позволило бы предотвратить все те изменения, которые рассматривались в контексте нашей статьи. Именно такой способ коррекции, в теории, представляется наиболее эффективным не только для предупреждения развития депрессии, но и для надежной защиты от рецидивов и повторных, более тяжелых эпизодов.

Лекарственная терапия, сама по себе, не является единственным средством коррекции рассматриваемой психопатологии. Не меньшее значение должно уделяться и общению с пациентами, выявлению причины заболевания. В ряде случаев, эффективность психотерапии также имеет высокий потенциал, т.к. помогает найти пути решения проблемы, а не борется с симптомами заболевания, оставляя проблему не решенной и переводя депрессию в субхроническую и хроническую формы.