Ботулотоксин типа а в лечении вегетативных расстройств. Лечебные и косметические манипуляции

Ботулинический токсин - токсин, полученный с помощью бактерий Clostridium botulinum , в народе называется ботоксом. Он применяется не только в эстетической медицине, но также, в частности, в неврологии. Является достаточно сильным ядом, однако, вводимый в небольших количествах, является полностью безопасным.

Что такое ботулотоксин?

Ботулинический токсин - вещество, производимое анаэробными бактериями Clostridium botulinum . Он вырабатывается в почве, донных отложениях, а также в неправильно приготовленных и хранящихся мясных и овощных консервных банках. Поедание таких консервов может привести к ботулизму. Оказывает неблагоприятное действие на нервно-мышечные ткани и поражает мышцы. Данное вещество чувствительно к воздействию высокой температуры (разрушается при температуре выше 60 о).

Существует несколько видов этого токсина, которые обозначаются буквами от А до G. С целью улучшения внешнего вида его используют в очень малых дозах, которые не вызывают побочных эффектов. В эстетической медицине применяется ботулинический токсин типа А.

Отравления этим веществом происходят намного реже, чем в прошлом. Это связано с тем, что пища стала храниться в лучших условиях. Когда есть вероятность отравления этим ядом, следует выполнить промывание желудка и принять слабительное, чтобы удалить как можно больше токсинов из желудочно-кишечного тракта. В случае отравления пациенту вводят антиотоксин (антиботулиновую сыворотку). Очень важно поддерживать правильную гидратацию организма и диету во время лечения.

Возможны также случаи попадания яда в рану, например, через почву. В таких случаях необходимым действием бывает хирургическое очищение раны и антибиотикотерапия.

Механизм действия ботулинического токсина

Механизм действия данного вещества использовали сначала в лечении неврологических и офтальмологических болезней. Токсин применяли, в частности, для снятия чрезмерного напряжения мышц у детей, больных ДЦП, или людей, перенесших инсульт. Когда начали лечить им косоглазие, было замечено, что он не только улучшает состояние глаз, но и разглаживает морщины. врачами были разработаны дозировки, а также способы инъекционного применения препарата. В 80-х годах прошлого века препарат начал применяться в эстетической дерматологии. Это был очень популярный комплекс.

Ботулинический токсин типа А вызывает подавление высвобождения ацетилхолина - нейромедиатора, ответственного за образование импульсов между нервами и мышцами. Он действует путем блокирования соединения между нервными окончаниями и мышцами, то есть блокирует так называемые нервно-мышечные синапсы. Ботулинический токсин связывается с мембраной пресинаптических рецепторов и блокирует высвобождение ацетилхолина. Это приводит к тому, что мышцы расслабляются, и морщины на некоторое время разглаживаются. Этот процесс используется в медицине.

При таких заболеваниях, как косоглазие, неврологические патологии, протекающие с чрезмерным напряжением мышц, гипергидроз, мимические морщины, применяют ботулинический токсин. Препарат с этим веществом работает локально, но так как нервные волокна имеют возможность создания новых соединений, терапевтический эффект уменьшается и исчезает спустя 4-6 месяцев после инъекции токсина. Поэтому процедуру, необходимо повторять.

Препараты, используемые в медицине, производятся лабораторно из изолированных штаммов бактерий, очищаются и помещаются в вакуумную упаковку в строго отмеренных дозах. Они безопасно и эффективно применяются во многих областях медицины.

В эстетической дерматологии для разглаживания морщин пользуются дозами порядка 20-60 единиц в течение одной процедуры. Об их токсичности не может быть и речи, так как токсическая доза для человека составляет от 2,5 до 3 тыс. единиц.

Применение в дерматологии

Ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс (Botulinum toxin type A - hemagglutinin complex) известен в эстетической медицине под названиями лекарственных препаратов "Ботокс", "Диспорт","Ксеомин".

Для того чтобы препарат с этим веществом начал свое действие, его необходимо впрыснуть в конкретную мышцу. Инъекции ботулинического токсина блокируют нервно-мышечную проводимость, предотвращают спазм мышц и вызывают их расслабление. В конечном итоге получается хороший косметический эффект, то есть после расслабления мышц мелкие морщинки перестают быть заметными. Кроме того, существующие морщины не будут становиться глубже, что представляет собой своеобразную профилактику, позволяющую продлить молодость. Также люди, у которых морщины еще не видны, могут использовать ботулинический токсин. Его своевременное применение поможет остаться коже лица на долгое время молодой и гладкой. Это не означает, что процедуру должны пройти подростки. Введение ботулинического токсина выполняется исключительно только после консультации со специалистом эстетической медицины. Врач должен объяснить пациенту, как проходит процедура, рассказать о результатах и возможных побочных эффектах. Окончательное решение о проведении операции должно быть принято сознательно пациентом.

Показания к применению

Этот препарат часто используется на пациентах с мимическими морщинами на лбу и в области глаз. Они могут возникать даже у очень молодых людей и связаны с привычной мимикой. В случае, если морщины очень глубокие, иногда требуется проведение дополнительной процедуры - их заполнение гиалуроновой кислотой (например, Dethail, Juvederm). Может сочетаться и с другими методами подтяжки лица.

Препарат применяется в удалении:

морщин между бровями (область лба);
вокруг глаз (гусиные лапки);
другие: нижнее веко, область вокруг рта, на подбородке, шее.

В дерматологии он также используется для лечения гипергидроза ладоней, стоп и подмышек. Инъекции рекомендуются в лечении заболеваний, связанных с судорогами мышц и нервными тиками, в лечении спастичности у детей с церебральным параличом, в офтальмологии для лечения косоглазия. Введение ботокса в соответствующие области лба и шеи лечит головную боль.

Ход процедуры

Ботулинический токсин впрыскивают в мышцу с помощью одноразового шприца со специальной иглой. Небольшое количество препарата точно вводят в несколько мест на лице. Процедура длится недолго. В зависимости от числа точек инъекций занимает около 15-20 минут. Боль, связанная с введением, минимальна. Многие пациенты сравнивают ее с укусом муравья или комара. Процедура не требует местной анестезии. Для комфорта пациента иногда используется местная анестезия кремом (например, EMLA) примерно на 1 час перед процедурой.

После операции

Морщины полностью или частично ликвидируются, выражение лица становится мягче, выглядит естественно, общая мимика сохраняется. Доза, используемая в косметических целях, во много раз ниже, чем лечебные дозы, и полностью безопасна. Подбирается индивидуально в зависимости от ваших потребностей.

Токсин начинает действовать уже через 2-3 дня от момента инъекции. А полный терапевтический эффект будет заметен только через 7-10 дней. Эффект после процедуры сохраняется в среднем 6 месяцев. Зависит это от индивидуальных особенностей организма.

Спустя время выражение лица постепенно становится прежним. После полного истечения срока действия инъекций лечение следует повторить. Лицо уже после одной процедуры - то есть примерно полугодового периода действия инъекций, - выглядит моложе, более отдохнувшим.

Терапия с использованием ботулотоксина в эстетических целях относительно проста, проводится в амбулаторных условиях, не требует каких-либо специальных диагностических исследований. Непосредственно после ее окончания пациент может вернуться к своей повседневной активности.

Противопоказания

Абсолютные:

нарушения нервно-мышечной проводимости;
повышенная чувствительность к компонентам препарата (альбумин человека);
воспаление кожи;
беременность, лактационный период.
применение других препаратов: аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин), аминохинолины (хлорохин, гидроксихлорохин), D-пеницилламин, "Циклоспорин", "Тубокурарин", линкомицин, тетрациклин, полимиксины.

Относительные:

нарушения свертывания крови;
применение антикоагулянтов (например, аспирина).

Лечение не практикуется у детей до 12 лет (за исключением некоторых неврологических и офтальмологических показаний).

Отсутствие показаний к выполнению операции также является противопоказанием, о чем следует помнить. Не каждый человек нуждается в применении косметических процедур с этим препаратом для уменьшения морщин, и задача компетентного врача - объяснить этот факт пациенту.

Побочные эффекты

Во время и после процедуры могут появиться:

боль в момент инъекции;
небольшие гематомы в месте инъекции, если игла попадает в сосуд;
чрезмерное снижение уровня брови или слишком большой ее подъем;
маленький отек с появлением легкого покалывания в месте инъекции;
чрезмерное провисание мышц (при опускании век, уголков рта);
головная боль после применения обезболивающего препарата.

Примечание: эти реакции, как правило, исчезают через несколько дней. Не существует риска возникновения каких-либо шрамов или повреждений, а место инъекции остается невидимым. Риск возникновения побочных эффектов зависит от мышцы, в которую вводится препарат, поэтому процедура должна быть подробно обсуждена с врачом перед ее выполнением.

Поведение после операции

После инъекций ботулотоксина:

нельзя в течение часа тренировать мимические мышцы;
избегать массажа в местах инъекций в течение 4 ч.;
после процедуры не наклонять голову вниз (например, при надевании обуви или во время сна).

Повторение процедуры

Инъекции можно повторять каждые 6-8 месяцев, но не чаще, чем раз в 3 месяца. Это одна из тех процедур, к которым пациенты возвращаются с радостью, потому что она дает очень быстрый и долгосрочный результат, заметный всем. Одновременно эта процедура является неинвазивной и простой в исполнении.

Ботулинический токсин типа A - это лекарственное вещество, входящее в группу миорелаксантов, предназначенное для лечения заболеваний, сопровождаемых спастическим сокращением мускулатуры.

Какое у препарата «Ботулинический токсин типа А» действие?

Ботулинический токсин типа A представляет собой особый белковый комплекс, получаемый из лиофилизата бактерий Clostridium botulinum, состоящий из нейротоксина и протеинов. При попадании в организм человека, под действием специфических ферментов это вещество распадается, высвобождая при этом ботулотоксин.

Молекула ботулотоксина состоит из двух цепей, связанных дисульфидным мостиком. Большинство эффектов этого вещества обусловлено лёгкой цепочкой, обладающей очень высоким сродством к специфическим рецепторам, расположенным на клетках-нейронах. Тяжелая цепочка нужна для взаимодействия с поверхностными рецепторами нейронов.

Процедура осуществления специфического действия ботулинического токсина на клетки мишени происходит в два этапа. На первом шаге токсин взаимодействует с рецепторами нейронов с образованием стойких связей. Второй этап заключается во внедрении молекул токсина внутрь нервной клетки.

После проникновения внутрь нейрона дальнейшее действие вещества обуславливается влиянием лёгкой цепочки на биохимические процессы нервной клетки, что приводит к блокаде высвобождения нейромедиатора - ацетилхолина из пресинаптических пластинок.

Результатом такого взаимодействия является длительная химическая денервация нервных волокон, препятствующая процессам передачи электрического импульса по нервным волокнам, а это приводит к снятию мышечного спазма и облегчению состояния пациентов.

Внутримышечное введение препаратов ботулотоксина оказывает прямое миорелаксирующее действие, в основе которого лежит ингибирование внутренних мышечных волокон, а также мышечных веретён. В результате этого происходит расслабление мышц в месте инъекции лекарственного вещества, что приводит к снятию болевых ощущений.

Обратный процесс, называемый реиннервация, заключается в образовании коллатеральных отростков нервных клеток, что приводит к восстановлению передачи нервного импульса и восстановлению двигательных функций мышечного волокна. Происходит это в период от 4 месяцев до полугода. При лечении гипергидроза процесс возвращения симптоматики заболевания может затянуться на 6 – 8 месяцев и более.

При использовании препаратов ботулотоксина в рамках рекомендованных дозировок, данное вещество концентрируется в области введения, практически не попадая в системный кровоток. В спинномозговой жидкости не определяется. Метаболизация осуществляется в печени, с образованием простых молекулярных структур. Выведение происходит через почки.

Какие у средства «Ботулинический токсин типа А» показания к применению?

Препараты ботулотоксина тика А показаны к применению при наличии следующих заболеваний:

Паралитическое косоглазие;
Спастическая кривошея;
Локальный мышечный спазм у пациентов, чей возраст превышает два года;
Гемифациальный спазм;
Блефароспазм.

Назначать препарат может только специалист, обладающий необходимой квалификацией. Процесс введения препаратов должен осуществляться только профессионалом в условиях профильного медицинского учреждения и обязательно при наличии лицензии от производителя фармацевтического продукта.

Какие у препарата «Ботулинический токсин типа А» противопоказания к применению?

Введение препаратов «Ботулинический токсин типа А» инструкция по применению считает не допустимым при наличии любого из перечисленных ниже состояний:

Миастения любой этиологии;
Индивидуальная непереносимость;
Синдром Ламберта-Итона;
Инфекционное поражение кожи в области предполагаемого введения препарата;
Одновременное применение аминогликозидов;
Период лактации;
Возраст менее 2 лет;
Беременность.

Какие у препарата «Ботулинический токсин типа А» применение и дозировка?

Количество вводимого препарата, режим использования, а также выбор места для инъекции зависит от локализации и выраженности патологических проявлений заболевания. При введении в мышцы лица суммарные дозировки должны составлять от 50000 до 30000 ЕД. Между процедурами должно пройти не меньше двух месяцев.

Для взрослого пациента на одну процедуру должно быть использовано не более 400 единиц лекарственного вещества. Токсическое поражение может развиться при введении ботулотоксина в количестве превышающем 38 ЕД на килограмм массы тела.

При одновременном использовании с курареподобными миорелаксантами возможно усиление действия ботулотоксина.

Какие у средства «Ботулинический токсин типа А» побочные эффекты?

Большинство нежелательных последствий носят местный характер. Так в месте введения препарата может появиться незначительный инфильтрат и покраснение, обусловленные локальной гематомой.

Прочие нежелательные эффекты зависят от локализации места введения. Так при лечении блефароспазма может появиться птоз, слезотечение, двоение в глазах и так далее. Подобные последствия в большинстве случаев не требуют каких-либо дополнительных действий и самостоятельно исчезают в течение месяца.

Препараты, содержащие ботулинический токсин типа A (аналоги)

Это вещество входит в состав лекарственного средства, которое носит название Лантокс.

Заключение

Еще раз напоминаю о том, что применять это лекарственное вещество может только профессионал, прошедший специальную подготовку и аккредитованный фирмой, изготовителем фармацевтического препарата.

Рассматриваются вопросы лечения ботулотоксином типа А локальных вегетативных расстройств: гипергидроза кистей, стоп, подмышечных областей, лица; блашинг-синдрома, идиопатической ринореи, слезотечения. Представлены методики инъекций.

The botulinum toxin type A in the treatment of vegetative disordes

The issues of treatment botulinum toxin type A local vegetative disorders are viewed: hyperhidrosis of the hands, feet, underarm areas, face; blushing-syndrome, idiopathic rinorea, lacrimation. Methods of injection are presented.

Актуальность поиска эффективных средств лечения вегетативных нарушений велика, так как 80% населения страдает теми или иными формами вегетативной дистонии. Если в патогенетическом лечении генерализованных вегетативных расстройств используются антидепрессанты и бензодиазепины, то в коррекции локальных нарушений имеются определенные сложности. В последние годы уделяется большое внимание применению ботулотоксина типа А (БТА) в лечении локальных вегетативных расстройств. В России разрешены к применению препараты: Ботокс («Аллерган» США), Диспорт («Ипсен», Франция), Ксеомин («Мерц» Германия), Лантокс (Ланчжоуский государственный институт биологической продукции, Китай).

Принципиальный механизм действия всех типов ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервной терминали периферического холинергического синапса . Ацетилхолин является медиатором в синапсах парасимпатической нервной системы, некоторых синапсах ЦНС, в соматических двигательных и преганглионарных симпатических нервных окончаниях. Холинорецепторы находятся в скелетных и гладких мышцах, внутренних органах, симпатических и парасимпатических ганглиях. Выделяют М- и Н-холинорецепторы (по их реакции на мускарин и никотин). Особым видом холинорецепторов являются Н-холинорецепторы афферентных окончаний, расположенных в вегетативных ганглиях, где они по существу являются рецепторами сенсорного волокна.

Передача нервного импульса в холинергическом синапсе происходит в несколько этапов. В пресинаптической нервной терминали постоянно синтезируется и накапливается ацетилхолин в виде везикул, которые транспортируются к пресинаптической мембране с тем, чтобы молекулы медиатора могли выйти в синаптическую щель и связаться со специфическими холинергическими рецепторами постсинаптической мембраны. На этом участке постсинаптической мембраны возникает мембранный потенциал и происходит сокращение мышечного волокна. Процесс транспорта везикул ацетилхолина к пресинаптической мембране происходит не спонтанно, а активно с помощью комплекса особых транспортных белков, главным из которых является SNAP-25, синтаксин и синаптобревин. Именно транспортные белки являются мишенью действия ботулинических нейротоксинов. При попадании ботулотоксина в мышцу или другой орган-мишень (с током крови при ботулизме или с лечебной целью при инъекции) молекулы токсинового комплекса достигают нервных терминалей аксонов, прикрепляются к ним и далее нейротоксиновая часть внедряется в цитозоль нервной терминали, где распадается на короткую и длинную цепи. Короткая цепь (являющаяся цинкзависимой протеазой) необратимо и специфично расщепляет транспортный белок (подтип А блокирует SNAP-25), тем самым делая невозможным выход ацетилхолина в синаптическую щель и мышечное сокращение. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При внутримышечном введении БТА развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Снижение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и уменьшает активность 1а-афферентов. Это приводит к снижению активности как мышечных рецепторов растяжения, так и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При внутрикожной инъекции в области локализации эккриновых потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается потоотделение на 6-8 месяцев.

Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут, поэтому специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение получаса после поступления токсина к органам-мишеням. Несмотря на то, что клеточные эффекты развиваются очень быстро и необратимо, клиническое миорелаксирующее действие препарата после проведенной инъекции начинает проявляться через несколько дней в мелких мышцах лица, гортани, кисти – через 2-7 дней, в крупных мышцах шеи, конечностей, туловища – через 7-14 дней, в коже и экзокринных железах – через 1-5 дней. Имеются наблюдения как мгновенного наступления эффекта, так и отсроченного на 3-4 недели. Через 1-2 месяца после инъекции начинается процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (так называемый спраутинг), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечных сокращений через 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу не возникает необратимой денервации и атрофий.

При локальном введении в терапевтических дозах БТА не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Имеется минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения, что может служить основой для проявления дистантных эффектов препарата.

Гипергидроз. Потоотделение является одним из важных приспособительных механизмов организма к изменениям условий внешней среды . В повседневной жизни встречаются два вида потоотделения: терморегуляторное (возникает на всей поверхности тела в ответ на повышение температуры окружающей среды и при физической нагрузке) и психогенное (в ответ на эмоциональный стресс, обычно локально, иногда генерализованно). Эккриновые потовые железы выделяют раствор хлорида натрия, они равномерно распределены по всей поверхности тела и обеспечивают терморегуляцию. Апокриновые потовые железы играют роль в выделении феромонов и создании запаха тела. Эккриновые железы, расположенные в подмышечных областях, на ладонях и стопах не играют роль в терморегуляции, их активация всегда связана с эмоциональными стимулами.

Медиатором в эккриновых потовых железах является ацетилхолин, поэтому внутрикожное введение БТА является вполне обоснованным методом лечения гипергидроза.

Инъекции БТА применяют для лечения локального гипергидроза. Локальный гипергидроз может проявляться на любом участке тела, но чаще всего - в подмышечных областях, на ладонях и стопах, на лице. Внутрикожное введение БТА является эффективным способом устранения локального гипергидроза. В большинстве случаев эффект процедуры сохраняется 6-8 и более месяцев.

Процедура проводится после предварительного проведения йод-крахмальной пробы. Оценивается площадь синего пятна и его интенсивность. После аппликационной анестезии кремом «Эмла» проводятся инъекции внутрикожно с интервалом 1,5-2 см, в каждую точку вводится по 5-10 ед. Диспорта. Общее количество на одну подмышечную область 100-250 ед., одну ладонь 150-250 ед., одну стопу 150-250 ед. .

Аурикуло-темпоральный синдром Люси Фрей. Проявляется пароксизмально возникающей гиперемией и гипергидрозом в околоушно-височной области во время приема твердой, кислой, пряной, горячей пищи. Имитация жевания не воспроизводит гипергидроз. Этиологическими факторами могут быть травмы лица, паротит. Гипергидроз при этом синдроме связан с тем, что в составе ушно-височного нерва проходят симпатические постганглионарные волокна к кровеносным сосудам и потовым железам и парасимпатические волокна к околоушной железе, а реакция потоотделения обусловлена перекрестным возбуждением симпатических и парасимпатических волокон. Импульсы к потовым железам поступают по парасимпатическим волокнам.

Синдром барабанной струны . Проявляется усиленным потоотделением в области подбородка в ответ на вкусовые раздражители. Обычно развивается после травм и операций на лице в результате перекрестного возбуждения симпатических волокон и парасимпатических волокон, идущих к подчелюстной железе.

При патологии шейных и верхних грудных симпатических узлов, например, после операций на грудной клетке и молочной железе, может встречаться выраженный гипергидроз одной половины лица.

Инъекции БТА проводятся после йодкрахмальной пробы для определения интенсивности и площади потоотделения. Препарат вводится внутрикожно на расстоянии 1,5-2 смв виде сетки по 2 ед. Ксеомина в точку.

Эритрофобия (блашинг-синдром). Это появление красных пятен на лице или покраснение всего лица в стрессовых ситуациях. Сосуды лица иннервируются особыми постганглионарными симпатическими волокнами, имеющими холинергическую медиацию. Следовательно БТА ингибирует сосудорасширяющий эффект возбуждения симпатических постганглионарных холинергических сосудов на лице. В остальных местах сосуды иннервируются норадренергическим медиатором. По 1,0-1,5 ед. Ксеомина внутрикожно в точку на расстоянии 1-2 см. Инъекции в виде сетки (как при гипергидрозе), обкалывается заинтересованная область. Инъекции симметричные, чтобы избежать асимметрии. Возможна легкая слабость лицевых мышц .

Расстройства функции экзокринных желез. В последнее время БТА применяют для лечения избыточного слюноотделения и слезотечения.

Гиперсаливация – избыточное накопление во рту слюны. Гиперсаливация возможна как при нейрогенном нарушении секреции слюны (органической или психогенной природы), так и при различных соматических заболеваниях. Она может носить пароксизмальный или постоянный характер. Выраженность нарушений в норме зависит от функционального состояния мозга в цикле сон-бодрствование. Объем секреции во сне значительно ниже, он также понижается при направленном внимании. При употреблении пищи выработка слюны возрастает в результате условных и безусловных рефлексов. Безусловные рефлексы возникают с обонятельных, вкусовых и тактильных рецепторов. Обычно в сутки вырабатывается 0,5-2 литра слюны.

Слюнотечение может быть как при повышенной, так и при нормальной секреции слюнных желез; при этом в зависимости от преимущественной активации парасимпатических или симпатических механизмов происходит секреция жидкой или густой слюны соответственно. Можно выделить следующие наиболее известные формы слюнотечения.

Психогенная гиперсаливация. Наблюдается редко. Возникает без видимой причины, при этом признаки органического поражения нервной системы отсутствуют. Слюноотделение выраженное, больной вынужден носить с собой банку для сбора слюны. Имеют значение психологический анамнез, черты демонстративности в предъявлении симптома, сочетание его с другими функционально-неврологическими проявлениями или стигмами.

Лекарственная гиперсаливация. Большинство лекарственных средств, влияющих на слюноотделение, вызывает ксеростомию легкой и средней тяжести. В то же время прием некоторых препаратов может сопровождаться побочным действием в виде слюнотечения. Подобный эффект описан при приеме лития, нитразепама. В последнем случае гиперсаливация развивается в результате нарушения рефлекторного глотания. Отмена или уменьшение дозы препарата обычно устраняют лекарственную гиперсаливацию.

Гиперсаливация при паркинсонизме. Из всех форм гиперсаливации встречается наиболее часто, нередко сочетается с другими вегетативными нарушениями, характерными для паркинсонизма (себорея, слезотечение). Сиалорея при паркинсонизме наиболее выражена в ночные часы и в положении лежа. Прием противопаркинсонических средств (холинолитиков) уменьшает слюнотечение.

Слюнотечение при бульбарном и псевдобульбарном синдроме. При бульбарном и псевдобульбарном синдроме различной этиологии (опухоли, сирингобульбия, полиомиелит, сосудистая патология, дегенеративные заболевания) может наблюдаться слюнотечение, степень которого зависит от тяжести бульбарных расстройств. Слюнотечение может быть обильным (до 600-900 мл в сутки), слюна густая. Больные вынуждены держать у рта платок или полотенце. Сиалорея может быть объяснена нарушением рефлекторного акта глотания, в результате чего слюна накапливается в полости рта, а также раздражением бульбарного центра слюноотделения. Избыточное накопление слюны может вызвать ее аспирацию и пневмонию, усугубив прогноз общего заболевания.

Слюнотечение у больных детским церебральным параличом. Связано с дискоординацией оральных мышц и трудностью проглатывания слюны. Слюнотечение у детей с детским церебральным параличом представляет собой не только косметическую проблему. Сопутствующее этому психологическое нарушение, связанное с социальной изоляцией, а также постоянное инфицирование кожи вокруг рта могут быть скорректированы посредством инъекций препарата БТА в крупные слюнные железы.

Гиперсаливация при соматической патологии. Повышенная секреция слюны наблюдается при язвенном стоматите, глистной инвазии, токсикозе беременных.

Краткая физиология слюноотделения и патогенез его нарушений. Участие симпатической и парасимпатической иннервации в регуляции слюноотделения неодинаково, ведущая роль принадлежит парасимпатическим механизмам. Сегментарная парасимпатическая иннервация представлена в стволе секреторными слюноотделительными ядрами (n.salivatorius sup.et inf.). Из мозгового ствола парасимпатические волокна идут в составе VII и IX нервов, синаптически прерываясь в субмандибулярном и ушном ганглии соответственно. Субмандибулярные и сублингвальные слюнные железы получают постганглионарные волокна из субмандибулярного ганглия, а околоушные железы – из ушного ганглия. Симпатические постганглионарные волокна идут из верхнего шейного ганглия и заканчиваются в сосудах и секреторных клетках только подчелюстных слюнных желез.

Симпатическая и парасимпатическая иннервация слюнных желез не имеет реципрокных отношений, т.е. периферическая симпатическая активация не вызывает периферического подавления секреции. Любое подавление секреции, например, во время стресса, опосредуется центральными тормозными влияниями путем снижения активации эфферентных путей. Афферентные волокна идут в составе нервов, иннервирующих жевательные мышцы, и вкусовых волокон. В норме рефлекторная секреция слюны осуществляется при преобладании парасимпатических импульсов, что вызывает усиление секреции слюны и вазодилатацию, как часть секреторного процесса. Медиаторами в окончаниях парасимпатических нервов служат ацетилхолин, вазоактивный интестинальный полипептид и субстанция Р. Эффект симпатической активации осуществляется посредством медиатора норадреналина, при этом не происходит мобилизации жидкости, но меняется белковый состав слюны путем увеличения экзоцитоза из определенных клеток. Симпатические волокна заканчиваются, главным образом, в тех клетках, которые получают парасимпатическую иннервацию, что обеспечивает эффект синергизма. Хотя некоторые симпатические волокна регулируют сосудистый тонус, он в большей степени зависит от самостоятельного центрального контроля и непосредственно не вовлечен в рефлекторные секреторные механизмы.

Рефлекторная деятельность слюнных желез может меняться при нарушении любого звена рефлекса (афферентной, центральной или эфферентной его части), а также при поражении органа-мишени.

Рефлекторное слюноотделение находится под сложным контролем вышестоящих отделов мозга, влияние которых реализуется, в частности, в изменениях секреции слюны в зависимости от функционального состояния мозга в цикле сон-бодрствование. Примером надсегментарных влияний на слюноотделительную функцию могут быть также психогенная гипо- и гиперсаливация, одностороннее подавление секреции при полушарных опухолях, центральное действие гипотензивных препаратов, анорексигенных средств.

Слюнотечение возможно не только при усилении секреции слюны, но и тогда, когда нарушен ее нормальный отток. Так, дискоординация оральных мышц вызывает слюнотечение у детей с детским церебральным параличом; субклинические нарушения глотания из-за повышенного тонуса аксиальной мускулатуры могут вести к сиалорее при паркинсонизме (при этом заболевании, однако, возможен и другой механизм – активация центральных холинергических механизмов); у больных с бульбарным синдромом слюнотечение вызывается нарушением рефлекторного акта глотания .

C. Wittekind, O. Guntinas-Lichius с целью уменьшения базальной секреции слюны из поднижнечелюстной и околоушной желез провели инъекции препарата Ксеомин. Препарат использовался в следующих дозах: поднижнечелюстная железа, справа 25 ед.; поднижнечелюстная железа, слева 25 ед.; околоушная железа, справа 25 ед.; околоушная железа, слева 25 ед.; всего: 100 ед. .

Инъекции в поднижнечелюстную железу следует проводить под контролем УЗИ, чтобы избежать диффузии или даже прямой инфильтрации токсина в находящиеся под над ней подбородочно-подъязычную и двубрюшную мышцы. В каждой слюнной железе выбирают по 3-4 точки для инъекции. Для блокады околоушных слюнных желез БТА вводится подкожно над углом нижней челюсти у заднего края большой жевательной мышцы, избегая введения в толщу мышцы.

Побочные эффекты: преходящая сухость во рту, дисфагия – минимальны и кратковременны.

Нарушения слезоотделения. Феноменологически нарушения слезоотделения можно разделить на два типа: слезотечение (эпифора) и сухость глаз (ксерофтальмия, алакримия – снижение продукции или отсутствие слез). Слезотечение не всегда связано с гиперфункцией слезных желез, чаще оно наблюдается при нарушении оттока слезной жидкости. Слезотечение может быть пароксизмальным или постоянным, оно зависит также от функционального состояния мозга в цикле сон-бодрствование: во время сна секреция слез резко угнетается, за время бодрствования вырабатывается примерно1,22 г слезной жидкости, которая частично испаряется, другая часть выводится через носослезный канал.

Можно выделить следующие формы слезотечения.

Холодовая эпифора. Слезотечение наблюдается в холодную и ветреную погоду, чаще у лиц пожилого возраста. Некоторые авторы рассматривают ее как холодовую аллергию.

Эпифора при аллергическом рините. Возникает обычно весной и летом. Одновременно со слезотечением больные отмечают заложенность носа. Набухание слизистой оболочки может быть ограничено участком в области выхода носослезного канала под нижней раковиной, где имеется густое венозное сплетение; при этом затрудняется отток слезы в полость носа.

Эпифора при мигрени и кластерной головной боли носит пароксизмальный характер, обычно сочетается с заложенностью носа и наблюдается на стороне головной боли.

Старческая эпифора , нередко наблюдаемая у лиц преклонного возраста, связана с возрастными изменениями, ухудшающими отток слезной жидкости.

Эпифора при заболеваниях, сопровождающихся снижением содержания витамина А. Указанный гиповитаминоз возможен при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, болезнях печени, глистной инвазии, однообразной диете. Больные жалуются на слезотечение, светобоязнь, чувство сухости и рези в глазах; при ярком свете и на ветру глаза краснеют. Кожа сухая, шелушится, в крови снижен уровень витамина А. Алиментарный гиповитаминоз А представляет серьезную проблему для ряда развивающихся стран.

Эпифора при вирусных инфекциях глаза наблюдается при поражении глаза herpes zoster, herpes simplex, вирусом ветряной оспы, может быть осложнением вакцинации. В этих случаях слезотечение связано с обструкцией слезовыводящих путей.

Эпифора при заболеваниях ЛОР-органов . Слезотечение появляется на стороне раздражения слизистой оболочки носа или внутреннего уха (риниты, отиты, новообразования) и проходит при ликвидации воспалительных явлений. Ипсилатеральное слезотечение может быть обусловлено также сильной зубной болью.

Синдром «крокодиловых слез». О слезотечении во время еды известно давно. Однако большее внимание этому феномену стали уделять после того, как он был описан в 1928 году Ф.А. Богорад под названием синдрома «крокодиловых слез». Синдром может быть врожденным (при этом сочетается с поражением отводящего нерва) и приобретенным (обычно после травматического или воспалительного повреждения лицевого нерва проксимальнее коленчатого узла). Более яркое проявление синдрома наблюдается при употреблении твердой и острой пищи. Замечено, что слезотечение во время еды чаще возникает на фоне неполного восстановления лицевого нерва при наличии синкинезий.

Эпиформа при паркинсонизме нередко сочетается с другими вегетативными нарушениями, характерными для паркинсонизма (сиалорея, себорея, запор и др.). При латерализованных формах паркинсонизма обычно наблюдается на стороне поражения.

Насильственный плач возникает при псевдобульбарном синдроме при поражении кортиконуклеарных путей или подкорковой природы.

Краткая физиология слезоотделения и патогенез его нарушений. Как и большинство органов, слезные железы имеют двойную иннервацию. Сегментарная парасимпатическая иннервация осуществляется клетками, расположенными в стволе мозга в области моста вблизи ядра отводящего нерва. Эти нейроны возбуждаются импульсами из гипоталамической или лимбической системы, а также сигналами от нейрона сенсорного тройничного ядра. Преганглионарные волокна в составе большого каменистого нерва подходят к крылонебному ганглию, постганглионарные волокна в составе слезного нерва иннервируют непосредственно секреторные клетки. Симпатическая стимуляция осуществляется нейронами боковых рогов верхнегрудных сегментов спинного мозга; преганглионарные волокна заканчиваются в нейронах верхнего шейного ганглия, постганглионарные волокна в составе около сосудистого сплетения сонной артерии достигают слезной железы. Симпатические волокна иннервируют, главным образом, сосуды желез и вызывают вазоконстрикцию, но могут также в меньшей степени стимулировать продукцию слез.

Существуют два основных механизма слезотечения: нарушение оттока слезной жидкости и рефлекторное усиление, возможна и комбинация указанных механизмов. Примером усиления слезоотделения, вызванного затруднением оттока слезы, является слезотечение при аллергическом рините, вирусных инфекциях глаза, посттравматических или врожденных сужениях носослезного канала. Пароксизмальная эпифора при мигрени и пучковой головной боли, сочетающаяся с заложенностью носа, также связана с временной обструкцией слезовыводящего канала, однако не исключается и роль симпатической активации. Старческая эпифора объясняется возрастными изменениями защитного аппарата глаз: понижением тонуса тканей век, что ведет к отставанию нижнего века от глазного яблока, а также дислокацией нижней слезной точки, что ухудшает отток слезы. При паркинсонизме слезотечение может развиваться по двум механизмам. С одной стороны, редкое мигание и гипомимия, ослабляющая присасывающее действие носослезного канала, ведут к затруднению оттока слезы; с другой стороны, возможно, имеет значение активация центральных холинергических механизмов.

Рефлекторное слезотечение составляет примерно 10% всех случаев эпифоры. Большинство рефлексов, вызывающих усиление секреции слез, запускаются с рецепторов глаза, афферентные импульсы идут по I ветви тройничного нерва. Подобный механизм слезотечения имеет место при холодовой эпифоре, слезотечении при выраженном экзофтальме и дефиците витамина А. В последнем случае более ранимые конъюнктива и роговица воспринимают естественные раздражители (воздух, свет) как чрезмерные, что ведет к рефлекторному усилению секреции слез.

Однако рефлекторное слезотечение возможно и при раздражении рецепторных полей II ветви тройничного нерва (эпифора при ЛОР-заболеваниях: ринитах, отитах, новообразованиях).

Особо следует остановиться на патогенезе синдрома «крокодиловых слез». Основным механизмом пищевого слезотечения после травматического или воспалительного поражения лицевого нерва считается механизм неправильной, аберрантной регенерации, когда эфферентные и афферентные слюноотделительные волокна срастаются с эфферентными слезоотделительными волокнами. Подтверждением этой теории считают наличие латентного периода после поражения лицевого нерва (необходимого для регенерации) и связь с патологическими синкинезиями при неполном восстановлении лицевого нерва, которые также объясняют неправильной регенерацией двигательных волокон .

Bettina Wabbels было проведено лечение БТА пациента со слезотечением вследствие гиперсекреции слезной жидкости, связанной с патологической регенерацией, у больного с травмой лицевого черепа . После применения местноанестезирующих глазных капель лежащему на спине пациенту отворачивают верхнее веко. При этом, когда пациент смотрит в направлении носа, с височной стороны виден нижний край слезной железы. Вводится в препальбебральную часть слезной железы 2,5 ед. Ксеомина. Увлажнение глаза при этом остается. При возникающей иногда сухости глаза можно использовать глазные капли – заменитель слезной жидкости. А.Р. Артеменко и др. (2009) рекомендуют введение Лантокса в дозе 3-5 ед. в слезную железу .

Идиопатическая ринорея. Так как некоторые железы слизистой оболочки носа также регулируются вегетативной нервной системой (прежде всего ее парасимпатической частью), БТА может повлиять и на ринорею (назальную гиперсекрецию). Эффективность этого метода доказана в пилотных исследованиях (Shaari C.M. et al.,1995; Kim K.S. et al., 1998;Matthes P. et al., 2003) .

Методика: 100 ед. препарата Ксеомин, разводятся 4 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Затем пациенту в каждый носовой ход вводятся губки из поливинилацетата, и в каждую из этих губок вводится по 40 ед. БТА. Губки оставляются в полости носа на 30 мин., затем удаляются .

Другая методика лечения пациентов с вазомоторным и аллергическим ринитом: вводится препарат Лантокс инъекционно по 10 ед. в средний и нижний носовой ходы правой и левой половины носа (всего в 4 точки) . Местное применение БТА у пациентов с идиопатическим ринитом эффективно и приводит к значительному уменьшению назальной секреции, частоты чихания.

Таким образом, лечение фокальных вегетативных расстройств ботулиническим токсином типа А является безопасным, минимально инвазивным методом, а также эффективной альтернативой для других способов терапии.

Э.Ф. Рахматуллина

Казанская государственная медицинская академия

Рахматуллина Эльза Фагимовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии

Литература:
1. Орлова, О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. Руководство для врачей / О.Р. Орлова, Н.Н. Яхно. - М.: Каталог, 2001. - 208 с.
2. Заболевания вегетативной нервной системы/ А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская, В.Л. Голубев и др. / Под ред. А.М. Вейна. - М.: Медицина, 1991. - 624 с.
3. Препарат диспорт (ботулинический токсин типа А) в лечении гипергидроза // Медицинская технология. - 2006. - 20с.
4. Артеменко, А.Р. Результаты применения препарата токсина ботулизма типа А на голове и лице / А.Р. Артеменко, А.Л. Куренков, С.С. Никитин, О.Р. Орлова // Клиническая дерматология и венерология. - № 6. - 2009. - С. 54-59.
5. Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2-х т. / Под ред.Н.Н. Яхно. 4-е изд., перераб. и доп. - Т.1 - М.: Медицина, 2005. - 744 с.
6. Ласкави Р. Ботулинический токсин типа А. Практическое руководство / Райнер Ласкави, Томас Вогт; пер. с нем. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 104 с.

BOTULINUM A TOXIN - латинское название действующего вещества БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A

Код ATX для БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A

M03AX01 (Botulinum toxin)

Перед использованием препарата БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

02.036 (Миорелаксант. Ингибитор высвобождения )

Фармакологическое действие

Миорелаксант. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

При внутрикожной инъекции в области локализации экзокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6-8 мес.

При локальном введении в терапевтических дозах активное вещество не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеются минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к ботулиническому токсину типа А образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение в высоких дозах (более 250 ЕД), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). В случае образования антител к ботулиническому токсину типа A применяют другие серологические типы (B, F).

Фармакокинетика

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

ДОЗИРОВКА

Дозы и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В ряде случаев для более точной локализации инъецируемых мышц применяется ЭМГ-контроль.

Средние суммарные дозы при инъекции в мышцы лица составляют 25-100 ЕД, в мышцы шеи - 100-200 ЕД, в мышцы конечностей - 50-300 ЕД. Интервал между повторными инъекциями должен составлять не менее 2 мес.

Максимальная суммарная доза на 1 процедуру у взрослых составляет 400 ЕД, на 1 процедуру у детей старше 2 лет - 12 ЕД/кг массы тела (не более 300 ЕД). Токсическая доза составляет 38-42 ЕД/кг массы тела.

Лекарственное взаимодействие

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Местные реакции: 2-5% случаев - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекций (до 1 суток).

Системные реакции: возникают при применении в высокой дозе (более 200 ЕД) - незначительная общая слабость в течение 1 недели.

Реакции, связанные с распространением на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции зависят от области введения ботулинического токсина типа А. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма - птоз (5-10%), слезотечение (0.5-1%); редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимозы. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2-5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в пределах 1 мес после инъекции.

Показания

Блефароспазм, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея, локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детский церебральный паралич и спастичность).

Противопоказания

Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте инъекции, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А.

Особые указания

Инъекции ботулинического токсина типа А должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя.

Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Осложнений в виде анафилаксии не описано, тем не менее при проведении инъекции необходимо иметь средства для неотложного купирования анафилактических реакций.

В настоящее время доказана эффективность ботулинического токсина типа А у пациентов с миофасциальными синдромами, головными болями напряжения, контрактурами мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом.

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции ботулинического токсина.

После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов.

Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин и другие «родственники»

Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин — все эти препараты действительно являются «ближайшими родственниками», вернее, это коммерческие названия лекарственных препаратов, представляющих одно и то же действующее вещество — токсин ботулизма типа А. Семейство это немногочисленно, но тем и ценно. Всего четыре препарата ботулинического токсина типа А: Botox (Allergan Inc; США), Disport (Ipsen Pharma, Франция; Ipsen Biopharma Ltd.; Англия), Lantox (Lanzhou Pharmaceuticals; КНР), Xeomin (Merz Pharmaceuticals; Германия) зарегистрированы в России. Они являются представителями фармакологической группы холинергических лекарственных средств, уменьшающих выделение ацетилхолина. Это значит, что в отличие от других холинергических веществ они являются веществами пресинаптического действия, что выделяет их в отдельную подгруппу и делает непохожими как по применению, так и по свойствам. Группа холинолитиков пресинаптического действия представлена не только препаратами ботулинического токсина типа А, но и типа В. Так что у наших препаратов есть «братья» — это препараты ботулинического токсина типа В: нейроблок (Elan Plc., Ирландия) и миоблок (Elan Pharmaceutical, США), которые также с успехом применяются в медицине. На нашем рынке присутствовали и другие препараты ботулотоксина А, но они являлись скорее «мнимыми родственниками», то есть подделками, не прошедшими нужного фармконтроля — в основном это препараты китайского производства Refinex, Esthetox и других.

В современной истории ботулотоксин прошел длинный путь от самого мощного смертельного природного яда до сильнодействующего нервно-паралитического яда, а затем до высокоэффективного лекарственного средства.

«Колбасный яд», «пляска святого Витта» и Наполеон

История возникновения препаратов ботулотоксина уходит в глубину XVIII столетия, когда в Германии после употребления в пищу колбасы заболели 13 человек, шестеро из которых скончались.

«Крестным отцом» исследования ботулотоксина можно назвать врача, ученого и сочинителя музыкальных баллад J. Kerner, который в 1817 г. опубликовал в «Газете естественных наук и фармакологии Тюбингена» описание смертельного пищевого отравления, которое, кстати, было известно еще во времена Римской империи. Он исследовал 155 случаев заболевания, описал симптомы, лично лечил больных, вскрывал трупы, кормил отравленной колбасой кошек, кроликов, птиц и рыб, а потом препарировал тушки. Исследователь пришел к выводу о том, что лекарства от отравления не существует и главное в этом деле — профилактика! Варить и коптить все мясные продукты — вот основное средство борьбы с «колбасным ядом».

Скорее всего, немецкому врачу были известны слова Парацельса — Dosis sola facit venenum (только доза создает яд). Ведь он уже тогда предположил, что малые дозы «колбасного яда» явно будут полезны для лечения больных малой хореей, которую в те времена называли пляской святого Витта: одним из симптомов болезни являлся гиперкинез (чрезмерные непроизвольные движения), а токсин помог бы расслабить мышцы.

Следующим ученым, который заинтересовался ботулизмом, стал бельгиец E. van Ermengen. В 1897 г. он изучил образцы зараженного окорока, употребление которого вызвало отравление и смерть на церемонии Ellezelle Music Society. Вытяжкой из этого окорока E. van Ermengen накормил голубей и кроликов и выяснил, что возникающий прогрессирующий паралич мышц приводит к смерти в результате остановки дыхания. Основываясь на раз- личных опытах, он сделал вывод, что это самый убийственный из известных человечеству токсинов (что оказалось правдой), а микроорганизм, который выделяет этот токсин, развивается в процесс консервирования мясных продуктов. Так появилась бактериальная теория, а выделенный микроб получил имя «в честь» латинского названия колбасы (botulus) — Bacillus botulinum (в настоящее время — клостридии ботулизма). В этом же году Kerner создал первую иммунную сыворотку от ботулизма. В настоящее время известны различные серотипы ботулинического токсина: тип А, открытый Е. van Ermengen в 1896 г., тип В, открытый Leuchs в 1910 г., тип C — Bengston в 1922 г., тип C3 — Seddon (1922 г.), тип D — Theiler (1920-1927 гг.), тип E — E. Кушнир (1934 г.), тип F — Moller и Scheibel (1960 г.) и, наконец, тип G.

Косвенно ко всей этой истории причастен и Наполеон Бонапарт: в пору беспрерывных военных кампаний император обещал премию тому, кто изобретет надежный способ сохранения пищи. Так появились консервы. А поскольку бескислородная среда идеальна для образования токсина ботулизма, в консервированных продуктах (без полноценной термической обработки) токсин может сохраняться годами.

«Побочный эффект»

В годы Второй мировой войны токсином заинтересовались в связи с возможностью его применения в качестве бактериологического оружия. Исследование большинства эффектов различных серотипов ботулинического токсина приходилось на этот период.

C. Lamanna в 1946 г. в, первые выделил токсин типа А в кристаллической форме (именно такая форма нужна для разработки препаратов), а Burgen в 1949-м установил, что механизм действия ботулинического токсина заключается в блокаде нервно-мышечной передачи. А. Скотт в 1973 г. впервые провел испытание нейротоксина на животных, а затем, в 1978 г., — на людях, согласно протоколу, одобренному FDA (США).

Оговоримся, что в исследованиях Скотта не было ничего антигуманного: еще в 1950-х гг. ученые установили, что токсин, очищенный и сильно разбавленный, можно использовать в медицине для расслабления мышц.

В это время как раз были проведены испытания на животных.

Результаты поразили всех! Многократно разведенный токсин устранял косоглазие у животных. При этом токсин не всасывался с места введения, не вызывал побочных эффектов, а действие его было практически локальным

Поиск оптимальной технологии очищения и получения кристаллического высокоочищенного ботулотоксина продолжался почти 40 лет. В декабре 1989 г., прежде всего благодаря работам офтальмолога А. Скотта, FDA (США) одобрила ботулинический токсин типа А для лечения косоглазия, гемифациального спазма (непроизвольного одностороннего сокращения лицевой мускулатуры) и блефароспазма (непроизвольного зажмуривания глаз) и дала разрешение на применение препарата под названием ботокс — эффективного и безопасного средства в неврологии.

Десятки воодушевленных врачей и ученых приступили к исследованию возможностей применения нейротоксина при других показаниях. С этого времени началась триумфальная история восхождения ботулотоксина на медицинский Олимп.

В 1990 г. в журналах «Дерматология» и «Хирургическая онкология» были опубликованы первые статьи об использовании ботулинического токсина типа А в косметологической дерматологии.

Были представлены результаты 17 тысяч курсов лечения (!) на 7 тысяч пациентов.

Косметические эффекты нейтротоксина помог обнаружить счастливый случай — как уже не раз случалось в фармакологии. Одна из пациенток офтальмолога J. Carruthers, лечившаяся от блефароспазма, обратила внимание на то, что морщины на ее лице после лечения ботулотоксином стали менее выраженными. Получалось, что больные после инъекции ботулотоксина не только избавлялись от спазмов лицевой мускулатуры, но и получали приветливое, расслабленное и моложавое лицо в качестве… «побочного эффекта»! И хотя морщины в списке показаний к применению данного препарата не значились, врачи стали применять ботокс не по прямому назначению. Такое заманчивое исчезновение морщин после одной инъекции ботулинического токсина типа А быстро привело к распространению этой техники. С 1995 г. число применений ботулинического токсина А для омоложения лица росло в геометрической прогрессии. Проводились конференции и семинары, несмотря на то, что показания для такого применения не были одобрены ни в Европе, ни в США. В косметологии в период с 1997 по 1999 гг. использование ботокса увеличилось на 665%! В итоге в 2002 году FDA одобрило применение ботокса для устранения мимических морщин на лбу и вокруг глаз в косметологии. И началась новая эра…

Типы ботулинического токсина

Существует несколько типов ботулинического токсина (А, В, С, D, E, F, G), которые различаются по иммунологическим и химическим свойствам. Ботулотоксин не имеет вкуса, цвета, запаха и считается самым сложным белком, который способен синтезировать живой организм. Его масса соответствует верхнему пределу возможной массы белка и составляет около 150 000 атомных единиц масс, что в три раза превосходит средний размер обычной белковой цепи.

В природе не существуют вещества токсичнее. Самое ядовитое искусственно синтезированное вещество — диоксид — в 70 000 раз слабее ботулотоксина. Средняя летальная доза (LD50) для типа А составляет 0,001 мкг/кг, но наиболее токсичным считается тип D (LD50 = 0,0004 мкг/кг веса). И хотя ботулотоксин типа А является одним из самых ядовитых среди 7 существующих серотипов и его действие продолжается дольше остальных, он был первым и долгое время единственным на фармацевтическом рынке.

Не так давно появились препараты ботулотоксина типа В. Другие типы токсина в медицине пока не применяются, но в экспериментальной практике уже ведутся исследования по использованию типов С и F. В настоящее время изучение ботулинического токсина типа А проводится дерматологами, отоларингологами, офтальмологами, неврологами, проктологами, урологами, гинекологами, гастроэнтерологами и, конечно, косметологами и пластическими хирургами.

Структура лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, представляющие любой серотип токсина ботулизма, состоят из самого нейротоксина, нетоксичных комплексных белков и фармацевтических вспомогательных веществ.

Дозировка препаратов выражаются в единицах действия (ЕД) или в т. н. мышиных единицах (MЕД): каждая единица соответствует средней летальной дозе (LD50) для самок мышей весом 18-22 г каждая. При инъекции препарата для человека массой 70 кг (это было установлено приблизительно — и на обезьянах, а не на человеке) смертельной считается доза 3000 ЕД (то есть 30 флаконов ботокса).

Существующие лекарственные препараты ботулотоксина типа А — ботокс, диспорт, ксеомин и лантокс — хотя и «ближайшие родственники», но все-таки не являются «близнецами», они имеют различные профили безопасности и эффективности, отличия, связанные с производством, составом и алгоритмом применения.

Препарат под названием ботокс представляет собой очищенный нейротоксиновый комплекс — ботулотоксин типа А-гемагглютинин (который в лабораторных условиях вырабатывают микроорганизмы), соединенный с сывороточным альбумином человека.

Хранится препарат в морозильной камере и разводится непосредственно перед введением. Он занимает лидирующие позиции на фармацевтическом рынке. Так, в 2006 г. в США было произведено 11,5 млн процедур инъекций ботокса. Эти инъекции, обогнав липосакцию и имплантаты молочных желез, заняли почетное первое место среди процедур эстетической хирургии. Ботокс — самый изученный препарат, зарегистрированный более чем в 75 странах мира. У нас он был одобрен Минздравом РФ в 1995 г., а с 1999 г. разрешен для применения у детей при двигательных расстройствах. Диспорт также является очищенным комплексом ботулотоксина типа А, но отличается более низкой молекулярной массой, а следовательно, более высокой диффузией препарата в ткани, что может повышать частоту возникновения побочных эффектов. По клинической активности 3-5 ED диспорта соответствуют 1 ED ботокса. Одно из главных условий применения препаратов — абсолютная свежесть, поэтому очень важно соблюдать правила хранения. Для диспорта достаточно холодильника, тогда как ботокс должен храниться в морозильной камере. В разведенном состоянии диспорт сохраняется не более 1 часа, а ботокс — до 4 часов. Диспорт также одобрен в России и Евросоюзе, но не в США. Ксеомин отличается от своих предшественников — ботокса и диспорта — тем, что содержит изолированный нейротоксин типа А, таким образом, он освобожден от ненужных и неэффективных комплексных белков, которые нагружают иммунную систему пациента и увеличивают риск возникновения привыкания.

Чистый нейротоксин имеет низкую иммуногенность с минимальной антигенной и белковой нагрузкой на организм. По активности ботокс и ксеомин идентичны, но для ксеомина характерно более быстрое начало действия

Препарат не требует заморозки и хранения в особых условиях, сохраняет стабильность при хранении при комнатной температуре до 25°C. Зарегистрирован в Германии в 2005 г. Разрешен к применению в 14 странах мира. Одобрен Минздравом РФ в качестве лекарственного препарата в 2008 г., но зарегистрирован для применения в области косметологии только в 2010 г.

Препарат лантокс также представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, как и другие препараты ботулотоксина типа А. В его состав входят неактивные ингредиенты: желатин, сахароза и декстран. В лантоксе, в отличие от других препаратов, токсин связан с желатином, который стабилизирует нейротоксин, сохраняя его биологическую активность.

В ботоксе и диспорте в качестве стабилизатора используется сывороточный альбумин. Оба стабилизатора имеют свои преимущества и недостатки: источник желатина — крупный рогатый скот; сывороточный альбумин получают от человека (здоровых доноров). Желатин, входящий в состав препарата, должен быть «кристально чистым»: вспомните о прионах и «коровьем бешенстве» (губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота). Сывороточный альбумин имеет в своем составе аминокислоту цистеин, которая усиливает агрегацию ботулотоксина и ведет к потере его токсичности, а значит, и активности. Поэтому такие препараты содержат большую концентрацию анатоксина по сравнению с лантоксом. Каждая ампула миоблока (нейроблока) представляет собой готовый раствор для инъекций и содержит ботулотоксин типа В в комплексе с альбумином человеческой сыворотки, хлоридом натрия и сукцинатом натрия. Раствор имеет низкий рН, что дает болезненность при инъекции. Приблизительно 1 МЕ ботокса соответствует 40 МЕ миоблока (нейроблока).

Известно, что ботулотоксин В сильнее и эффективнее действует на вегетативную нервную систему, чем на соматическую. Поэтому в настоящее время разрешенное применение этого типа ботулотоксина ограничивается цервикальной дистонией. Для применения этих препаратов в косметологии необходимы дополнительные исследования.

Механизм действия

При инъекции любого препарата ботулотоксина в тканях происходит разделение нейротоксина и белкового комплекса. Считается, что механизм действия нейротоксина обусловлен блокадой пресинаптической мембраны и нарушением выделения медиатора ацетилхолина в синаптическую щель.

В зависимости от типа ткани нарушается холинергическая нервно-мышечная передача или холинергическая вегетативная передача импульсов к потовым, слезным, слюнным железам или к гладким мышцам. И хотя до конца этот процесс пока не изучен, данный механизм действия является наиболее вероятным. При обычной внутримышечной инъекции начало действия приходится на 2-3 сутки, максимум на 14-15 сутки, а через 45 суток эффект начинает медленно угасать. Блокада передачи импульса в синапсе является необратимой. Считается, что возобновление прохождения импульса через синаптическую щель происходит за счет образования новых коллатералей у нервных волокон. Таким образом, вся поперечнополосатая мускулатура, гладкие мышцы и потовые железы являются потенциальными органами — мишенями для лечения ботулиническим токсином. Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, где подвергается частичному метаболизму, затем попадает в системный кровоток. В организме он очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Яд-спасатель

Бо́токс - это очищенный нейротоксиновый комплекс ботулотоксина типа А, который вырабатывают микроорганизмы Clostridium botulinum в лабораторных условиях.

Ботокс является очищенным природным протеином, который в малых дозах расслабляет сверхактивные мышцы, являющиеся причиной образования морщин. Инъекции Ботокса блокируют связь между сигналами двигательного нерва и мышцей, участвующей в формировании морщины. Лечение является простым и производится безоперационным путем. В результате лечения разглаживаются устойчивые глубокие морщины, появляющиеся с течением времени.

Инъекции препарата выполняют в мышцы, которые необходимо разгладить. Действие препарата длится в течение примерно 2-8 месяцев. Косметологии «Ботокс» используется относительно недавно, однако за короткий срок приобрел очень много сторонников среди специалистов и пациентов. Несмотря на то что для разглаживания морщин используется такой серьезный яд, как ботулин, токсических реакций при использовании «Ботокс» а никогда не бывает.

Токсин действует исключительно на мелкие мышцы, располагающиеся под кожей. Именно они, сокращаясь, создают морщины на лбу, в углах глаз, переносице и спинке носа, верхней губе.

Для введения препарата используются тонкие иглы, с помощью которых препарат вводят в мышцы. Для обезболивания процедуры используют местные анестетики, которые предварительно наносят на кожу.

Препарат начинает действовать в среднем через 7- 14 дней. Под действием «Ботокса» наступает ослабление двигательной активности мышц. Мелкие и глубокие морщины разглаживаются, а поверхность кожи становится ровной.

Эффект от действия препарата сохраняется в среднем на протяжении 6 месяцев, после чего необходимо повторить процедуру. Для достижения длительного и стойкого эффекта косметологами рекомендуется введение препарата «Ботокс» 3 раза в год. Через несколько процедур исчезает вредная привычка хмурить лоб и проблема будет решена и без воздействия препарата.

При регулярном проведении процедур мышцы поддерживаются расслабленными, разглаживаются морщины любой глубины и не формируются новые. Можно навсегда забыть о «гусиных лапках» в уголках глаз и губ, о грубых бороздах «гнева» на лбу.

Осложнения введения «Ботокса» немногочисленны и крайне редки. При избыточном введении препарата может опускаться угол рта или веко. Однако, учитывая обратимость действия нейротоксина, даже при возникновении этих «побочных эффектов» , восстановление внешнего вида происходит через 1-2 месяца. Застраховаться от возникновения осложнений можно лишь выбрав квалифицированного косметолога, работающего в надежной клинике.

Несмотря на свое умение устранять проявления старения на лице, «Ботокс» все же имеет недостатки. С помощью этого препарата нельзя устранить все морщины. Например, зона вокруг рта, щеки и подбородок – не самые лучшие места для инъекций. Однако это не повод для расстройства. Существует биополимерный гель, с помощью которого можно устранить морщины в этих местах.

В настоящее время препараты ботулотоксина показаны при лечении любой доступной для его введения мышцы, находящейся в состоянии патологического сокращения. Вот далеко не полный перечень заболеваний, при которых препараты ботулотоксина просто необходимы.

Страбизм (косоглазие), блефароспазм, спастическая кривошея, фокальные дистонии, тики, спастичность, головная боль напряжения, детский церебральный паралич (старше 2-х лет), гемифациальный спазм, миофасциальные боли, тремор, локальный гипергидроз, спастическая дисфония, фарингеальная дистония, дистония конечностей, эзофагеальная ахалазия, спастический мочевой пузырь, вагинизм, спазм сфинктеров прямой кишики, анальные трещины, энтропион, защитный птоз.

Существуют и более редкие заболевания, при которых препараты ботулотоксина являются практически единственным лекарством, устраняющим причину заболевания. Например, феномен «крокодиловых слез», который был описан впервые в 1928 г. (до сих пор в мире зарегистрировано чуть более сотни случаев).

Это слезотечение, возникающее во время еды, связано с поражением лицевого нерва. Больной непроизвольно плачет, когда жует, особенно при употреблении твердой или острой пищи.

Или синдром Люси Фрей — приступообразно возникающая боль в области виска, уха и нижней челюсти, сопровождающаяся гиперемией кожи и усиленным потоотделением. Приступы провоцирует горячая пища, физическая нагрузка, перегревание, эмоциональный стресс. Считается, что в основе синдрома — поражение ушно-височного нерва. Еще недавно единственным радикальным способом лечения являлось пересечение ушновисочного нерва.

Другие показания для лечения ботулиническим токсином еще изучены недостаточно — среди них «теннисный» локоть (мышечное напряжение), миоклонус нёба, заикание, нистагм, гиперплазия предстательной железы. Все эти болезни ждут заключения исследователей по поводу эффективности нейротоксина в этих случаях. В эстетической медицине показаниями для применения ботулотоксина типа А являются мимические морщины в области лба, межбровной и параорбитальной зонах, спинки носа, подбородка, горизонтальные и вертикальные морщины шеи, углов рта и области декольте.

Противопоказания

Противопоказания к применению ботулотоксина немногочисленны и обусловлены основным механизмом его действия — это любые заболевания с нарушением холинергической передачи. Нельзя применять ботулотоксин одновременно с лекарственными препаратами, нарушающими эту передачу, например, с аминогликозидами или миорелаксантами. Лекарства, препятствующие свертыванию крови (такие как аспирин), могут увеличивать риск кровотечения.

Особую осторожность необходимо соблюдать по отношению к беременным, поскольку клинические испытания на беременных не проводились и отдаленные результаты неизвестны. Интересно, что за все время применения препаратов ботулотоксина не описано ни одного случая гиперчувствительности (аллергии).

Возможны реакции на вспомогательные компоненты препарата, но не на сам ботулотоксин.

И все-таки это яд!

Побочное действие может наблюдаться у всех лекарственных препаратов, и ботулотоксин — не исключение. Любые побочные эффекты можно разделить на местные (возникающие на месте введения) и системные (возникающие после попадания лекарства в системный кровоток). Все побочные неблагоприятные эффекты (как впрочем, и положительные лечебные) являются полностью обратимыми.Из местных (локальных) реакций — это микрогематомы, которые рассасываются в течение недели, непродолжительные болевые ощущения в месте инъекции. Кроме этого, возможно распространение действия препарата на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции, для которых инъекция не была предназначена. Такие побочные эффекты зависят от области введения ботулинического токсина и проявляются в виде потери мышечного тонуса у данной группы мышц. Например, при лечении блефароспазма может возникнуть птоз или слезотечение, если действие препарата распространится на мышцы верхнего века или гладкие мышцы слезных желез. Такие побочные эффекты обычно не требуют лечения и проходят в течение 30 дней.

Остальные «сюрпризы» могут возникнуть только из-за некачественного выполнения процедуры самой инъекции — повреждения иглой проходящих в месте инъекции нервов или сосудов, что возможно при введении любого препарата, а не только ботулотоксина.

Системные побочные эффекты характерны при применении больших доз препаратов (200 ЕД и больше). Такие дозы используют при лечении неврологических заболеваний, где препарат вводят в большие по объему поперечнополосатые мышцы. В косметической медицине подобные дозировки, как правило, не используются. К системным побочным эффектам относят общую слабость, которая в течение недели постепенно проходит.

И последнее — антигенные свойства: вся фармацевтическая промышленность борется с ними, изобретая всевозможные препараты ботулотоксина. По статистике, антитела образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций.

Риск образования антител при назначении ботулотоксина зависит от различных факторов. Один из них — промежутки между инъекциями. Они должны быть как можно длиннее. Второй фактор — количество единиц вводимого препарата при каждой процедуре. Оно должно быть как можно меньше. Образованию антител способствуют введение больших доз (более 250 ЕД), что опять же характерно для неврологической практики. Третий фактор — это выбор самого препарата, поскольку каждый из них обладает определенной биологической активностью (высокая специфическая биологическая активность свидетельствует о низком риске образования антител).

Препараты ботулотоксина по своей биологической активности располагаются в следующей последовательности: миоблок (нейроблок) — 5, ботокс — 60, диспорт — 100, ксеомин — 167 МЕ/нг ботулинического нейротоксина. Следовательно, для миоблока и нейроблока риск развития толерантности достаточно высок, а для ксеомина — наиболее низок.

источники

http://www.allseason.ru/publics/single/4538/5331

http://tainy.info/world-around/5-samyx-yadovityx-veshhestv/

http://otvet.mail.ru/question/13363969

Давайте я вам напомню еще что нибудь из области медицины: вот например утверждают, что существуют , а вот кто не знает . Вспомним еще и почему Оригинал статьи находится на сайте ИнфоГлаз.рф Ссылка на статью, с которой сделана эта копия -