Катехоламины секретируются. Физиологическая роль катехоламинов

Катехоламины - это адреналин, норадреналин, дофамин. Они синтезируются в мозговом веществе надпочечников, а также нейронами ЦНС, как возбуждающие нейромедиаторы. Норадреналин является нейромедиатором постганглионарных адренергических нейронов симпатической нервной системы.

Концентрация норадреналина в плазме крови составляет 1,8 нмоль / л (в горизонтальной позе), адреналина - 0,16 нмоль / л, дофамина - 0,23 нмоль / л.

Катехоламины принадлежат к дигидроксильованих фенольных аминов и являются производными L-тирозина: тирозин преимущественно поступает в составе пищевых продуктов, а также образуется в печени путем гидроксилирования L-фенилаланина фенилаланингидроксилазы и транспортируется к клеток, синтезирующих катехоламины.

В цитоплазме клеток, синтезирующих катехоламины, тирозин гидроксилируется тирозингидроксилазы до 3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). L-ДОФА в цитозоле превращается ДОФА-декарбоксилазы в дофамина (3,4-дигидроксифенилетиламину). Дофамин входит в хромаффинные гранулы, где превращается в L-норадреналина ферментом дофамина - β-гидроксилазы, которая содержится только в гранулах.

Норадреналин является конечным продуктом около 20% хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. В 80% хромаффинных клеток норадреналин диффундирует из гранул в цитоплазму, где под влиянием фенилетаноламин-метилтрансферазы (PNMT) вместе с S-аденозилметионином превращается в адреналин . Адреналин из цитоплазмы входит в другие гранулы, где накапливается. Активность PNMT, благодаря которой образуется адреналин, индуцированная очень высокой концентрацией глюкокортикоидов, транспортируемых портальными сосудами из коры надпочечников в мозгового вещества (рис. 6.49).

Катехоламины хранятся в гранулах хромаффинных клеток вместе с белками - хроматогранином А, ферментом дофомин бета-гидроксилазы, липидами и АТФ. Адреналин и норадреналин, циркулирующих в крови, имеют срок полжизни 10-15 с, разрушаются в печени и почках.

Мозговое вещество надпочечников иннервируется преганглионарными симпатичными нейронами от грудных сегментов спинного мозга (Т9-Т11), которые образуют синапсы с хромафинными клетками, где медиатором является ацетилхолин. Хромаффинные клетки не имеют аксонов и функционируют аналогично постганглионарными нейронам.

РИС. 6.49. Образование катехоламинов в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Знак "+" - стимуляция процесса, PNMT - фентетаноламин-К-метилтрансферазы

Секреция катехоламинов осуществляется при активации преганглионарные симпатических нейронов, иннервирующих хромаффинные клетки мозгового слоя, а также под влиянием онгиотензину II, гистамина, брадикинина.

Медиатор преганглионарные симпатических волокон ацетилхолин вызывает деполяризацию хромаффинных клеток, что приводит к входу ионов Са 2+ в клетку и секреции катехоламинов путем экзоцитоза .

Базальный уровень концентрации катехоламинов - 6-Юь10 моль / л. Гипогликемия вызывает увеличение концентрации катехоламинов почти в 10 раз. Ангиотензин II только потенцирует их секрецию.

При постоянном увеличении концентрации катехоламинов в крови количество адренорецепторов увеличивается в клетках-мишенях, и наоборот (рис. 6.50).

Катехоламины взаимодействуют с мембранными α- и β-адренорецепторами клеток-мишеней. Гормон адреналин обладает большим сродством к β-адрено рецепторов, стимуляция которых приводит к изменению физиологических функций клетки-мишени благодаря каскада G-белки - активация аденилатциклазы - образование цАМФ - стимуляция протеинкиназы - фосфорилирования белков.

α-адренорецепторы почти одинаково чувствительны к норадреналина и адреналина. Активация α-адренорецепторов мембран гладких мышц сосудов приводит к образованию внутриклеточного посредника ИФ} и увеличение концентрации в цитоплазме ионов Са 2+, что вызывает их сокращение. Идентифицировано девять подтипов адренорецепторов - пять "а" и четыре "β", определена роль α1, α2, β1, β2 (тaбл. 6.7).

Влияния катехоламинов. Изменения метаболизма и висцеральных функций организма в условиях неспецифической адаптации - напряжении функциональных систем организма - направлены на мобилизацию его энергетических ресурсов.

РИС. 6.50.

Адреналин влияет на углеводный метаболизм и вызывает гипергликемию благодаря таким процессам:

■ стимуляции гликогенолиза в печени путем активации фермента гликогенфосфорилазы и угнетение гликогенсинтетазы; благодаря ферменту глюкозо-6-фосфатазы образуется глюкоза. Однако в скелетных мышцах существует нехватка глюкозо-6-фосфатазы и поэтому образуется лактат или пируват, из которых в печени также синтезируется глюкоза;

ТАБЛИЦА 6.7. Расположение адренорецепторов в различных органах и их физиологическая функция

Клетки-мишени	рецептор	физиологическая функция
типичные кардиомиоциты		Увеличение силы сокращения
атипичные кардиомиоциты синусно-предсердного узла		Увеличение частоты генерации ПД и частоты сокращения сердца
Кровеносные сосуды: гладкие мышцы		Сокращение гладких мышц - сужение сосудов
		Расслабление гладких мышц - расширение сосудов
Бронхиолы: гладкие мышцы		Расслабление гладких мышц - расширение бронхиол
Почки: ЮГК		Увеличение секреции ренина
Печень: гепатоциты		увеличение гликогенолиза
Скелетные мышечные волокна		увеличение гликогенолиза
Бета-клетки островков поджелудочной железы		Увеличение секреции инсулина
		Подавление секреции инсулина
Жировая ткань: липоциты		увеличение липолиза
		угнетение липолиза

■ непосредственного подавления секреции инсулина и активации секреции глюкагона:

■ стимуляции секреции АКТГ, под влиянием которого увеличивается выделение корой надпочечников кортизола, который вызывает глюконеогенез в печени;

■ угнетение использования глюкозы клетками;

■ торможения транспортировки глюкозы в клетки через мембраны в скелетных мышцах, миокарде, жировых клетках.

Адреналин влияет на жировой обмен и стимулирует;

■ липолиз через активацию бета-адренорецепторов мембран жировых клеток:

■ мобилизацию свободных жирных кислот из жировых клеток и транспорт их в печени, способствует кетогенеза; в свою очередь, ацетоацетат и бета-гидроксибутират транспортируются к периферическим тканям, где есть источниками энергии.

Влияние катехоламинов на органы висцеральных систем такой же, как и влияние симпатической нервной системы, и направлен на увеличение минутного объема крови и транспортировки кислорода, регуляторных и питательных веществ к клеткам организма находятся в состоянии повышенной деятельности.

поиск специалиста или услуги: Аборты Акушер Аллерголог Анализы Андролог БРТ Ведение беременности Вызов врача на дом Гастроэнтеролог Гематолог Генная диагностика Гепатолог Гинеколог Гирудотерапевт Гомеопат Дерматолог Детский врач Диагностика организма Диетолог Диспансеризация Дневной стационар Забор анализов на дому Забор биоматериала Иглорефлексотерапевт Иммунолог Инфекционист Кардиолог Кинезитерапевт Косметолог Логопед Маммолог Мануальный терапевт Массажист Медицинские книжки Медицинские справки Миколог МРТ Нарколог Невролог Нейрофизиолог Нейрохирург Нетрадиционная медицина Нефролог Онколог Ортопед Остеопат Отоларинголог, ЛОР Офтальмолог, Окулист Очищение организма Паразитолог Педиатр Перевозка больных Пластический хирург Прививки, вакцинация Проктолог Профосмотры Процедурный кабинет Психиатр Психолог Психотерапевт Пульмонолог Реабилитолог Реаниматолог Ревматолог Рентген Репродуктолог Рефлексотерапевт Сексолог Скорая помощь Справка для ГИБДД Срочные исследования Стационар Стоматолог Суррогатное материнство Терапевт Травматолог Травмпункт Трихолог УЗДГ УЗИ Уролог Физиотерапевт Флеболог Флюорография Функциональная диагностика Хирург ЭКГ ЭКО Эндокринолог Эпиляция

Поиск по станции метро Москвы: Авиамоторная Автозаводская Академическая Александровский сад Алексеевская Алтуфьево Аннино Арбатская Аэропорт Бабушкинская Багратионовская Баррикадная Бауманская Беговая Белорусская Беляево Бибирево Библиотека имени Ленина Битцевский парк Борисово Боровицкая Ботанический сад Братиславская Бульвар Адмирала Ушакова Бульвар Дмитрия Донского Бунинская аллея Варшавская ВДНХ Владыкино Водный стадион Войковская Волгоградский проспект Волжская Волоколамская Воробьёвы горы Выставочный центр Выхино Деловой центр Динамо Дмитровская Добрынинская Домодедовская Достоевская Дубровка Зябликово Измайловская Калужская Кантемировская Каховская Каширская Киевская Китай-город Кожуховская Коломенская Комсомольская Коньково Красногвардейская Краснопресненская Красносельская Красные ворота Крестьянская застава Кропоткинская Крылатское Кузнецкий мост Кузьминки Кунцевская Курская Кутузовская Ленинский проспект Лубянка Люблино Марксистская Марьина роща Марьино Маяковская Медведково Международная Менделеевская Митино Молодёжная Мякинино Нагатинская Нагорная Нахимовский проспект Новогиреево Новокузнецкая Новослободская Новые Черёмушки Октябрьская Октябрьское поле

06.02.2013

Катехоламины и нейромедиаторный обмен

Катехоламины - это физиологически активные вещества, которые являются медиаторами (норадреналин, дофамин, серотонин) и гормонами (адреналин, норадреналин). Основные регуляторные функции катехоламинов осуществляются через мозговое вещество надпочечников и специализированные адренергические нейроны.

Все высшие формы поведения человека связаны с жизнедеятельностью нервных клеток, синтезирующих катехоламины. Нейроны используют катехоламины в качестве нейромедиаторов (посредников), осуществляющих передачу нервного импульса.

Обмен катехоламинов в организме является ключевым звеном, как в умственной, так и в физической работоспособности, как в скорости мышления, так и в его качестве. Творческие способности: способность к абстрактному и художественному мышлению, к анализу и синтезу напрямую зависят от катехоламинового обмена. От активности синтеза и выделения катехоламинов зависят такие сложные процессы, как запоминание и воспроизведение информации, агрессивная реакция, настроение, эмоциональность, уровень общего энергетического потенциала, сексуальное поведение и т.д. Чем больше количество синтезируемых и выделяемых катехоламинов, тем выше настроение, работоспособность, общий уровень активности, скорость мышления. Катехоламины оказывают мобилизующее действие на энергетические резервы нервных клеток. Они активизируют окислительно-восстановительные процессы в организме, «запускают» сгорание источников энергии - в первую очередь углеводов, затем жиров и белков.

Самый высокий уровень катехоламинов (на единицу массы тела) у детей. Дети отличаются от взрослых прежде всего очень высокой эмоциональностью и подвижностью, способностью к быстрому переключению мышления. У детей хорошая память, высокая обучаемость и работоспособность.

С возрастом синтез катехоламинов как в центральной нервной системе, так и на периферии замедляется, что, вероятно, связано со старением клеточных мембран, общим снижением синтеза белков в организме. В результате снижения уровня катехоламинов в организме скорость мыслительных процессов уменьшается, ухудшается настроение, усиливается депрессия.

Катехоламины прямо или косвенно повышают активность эндокринных желез, стимулируют гипоталамус и гипофиз. При любой напряженной работе, особенно физической, содержание в крови катехоламинов увеличивается. Это приспособительная реакция организма к нагрузке любого рода. И чем более выражена реакция, тем лучше организм приспосабливается, тем быстрее достигается состояние тренированности. При интенсивной физической работе повышение температуры тела, учащение сердцебиения и др. вызвано выделением в кровь большого количества катехоламинов.

В настоящее время известны следующие катехоламины:
- адреналин
- норадреналин
- дофамин
- серотонин

Среди катехоламинов нейромедиаторами мозга являются:
- норадреналин
- серотонин
- дофамин

Адреналин - гормон, вырабатываемый надпочечниками. Его называют «гормоном страха» из-за того, что при испуге, ввиду сильного выброса адреналина в кровь, сердце часто начинает биться. Выброс адреналина происходит при любом сильном волнении или большой физической нагрузке. Адреналин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, усиливает распад углеводов (гликогена) и жиров, вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени сужает сосуды скелетной мускулатуры. Артериальное давление под действием адреналина повышается. Если человек испуган или взволнован, то его выносливость резко повышается. Адреналин - активный допинг человеческого организма. Чем больше в надпочечниках резервы адреналина, тем выше физическая и умственная работоспособность.

Норадреналин - представляет собой катехоламин, который продуцируют преимущественно клетки мозгового вещества надпочечников и симпатической нервной системы. Его секреция и выброс в кровь усиливаются при стрессе, кровотечениях, тяжелой физической работе и других ситуациях, требующих быстрой перестройки организма. Так как норадреналин оказывает сильное сосудосуживающее действие, его выброс в кровь играет ключевую роль в регуляции скорости и объема кровотока. В отличие от адреналина, норадреналин называют «гормоном ярости», т.к. в результате выброса в кровь норадреналина всегда возникает реакция агрессии, значительно увеличивается мышечная сила. Если от адреналина лицо человека бледнеет, то от норадреналина - краснеет.

Дофамин - один из медиаторов возбуждения в синапсах центральной нервной системы. Дофамин синтезируется в специализированных нейронах мозга, ответственных за регуляцию его важнейших функций. В биосинтезе дофамин является предшественником норадреналина. Он вызывает повышение сердечного выброса, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает кровоток и др. Стимулируя распад гликогена и подавляя утилизацию глюкозы тканями, дофамин вызывает повышение концентрации глюкозы в крови. Он участвует в регуляции образования гормона роста, в торможении секреции пролактина. Недостаточный синтез дофамина обусловливает нарушение двигательной функции - синдромПаркинсона. Резкое повышение экскреции дофамина и его метаболитов с мочой наблюдается при гормонально-активных опухолях. При гиповитаминозе витамина В6 в тканях головного мозга увеличивается содержание дофамина, появляются его метаболиты, которые отсутствуют в норме.

Серотонин - катехоламин, содержащийся, главным образом, в тромбоцитах. При этом около 90% этого вещества синтезируется и хранится в специальных клетках желудочно-кишечного тракта, откуда серотонин поступает в кровь и депонируется тромбоцитами. Серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов, оказывает существенное влияние на синтез биологически активных веществ в гипоталамусе, воздействует на функционирование желез внутренней секреции.

В клинической практике определение уровня серотонина в крови наиболее информативно при злокачественных новообразованиях желудка, кишечника и легких, при которых данный показатель превышает норму в 5-10 раз. При этом в моче выявляется повышенное содержание продуктов метаболизма серотонина. После радикального оперативного лечения опухоли происходит полная нормализация этих показателей, в связи с чем, исследование в динамике уровня серотонина в крови и в суточной моче позволяет оценить эффективность проведенной терапии и выявить рецидивы или метастазирование. Другими возможными причинами увеличения концентрации серотонина в крови и в моче являются рак щитовидной железы, острая кишечная непроходимость, острый инфаркт миокарда и др.

Снижение уровня серотонина наблюдается при лейкозах, гиповитаминозе В6, синдроме Дауна и др.

Современные лаборатории предлогают комплекс исследований по выявлению нарушений катехоламинового обмена.

При исследовании катехоламинов информативным является не только определение их уровня в плазме крови, но и экскреция с мочой. Однако необходимо отметить, что каждый из методов имеет свои недостатки. Так, в крови происходит достаточно быстрая элиминация катехоламинов, и достоверные результаты можно получить, если взятие крови для данного исследования производиться в момент четких клинических проявлений (гипертонический криз и др.), что на практике не всегда осуществимо.

Определение катехоламинов в моче может быть недостаточно информативно, если у пациента наблюдается нарушении функции почек. Поэтому наиболее оптимальный вариант: исследование адреналина и норадреналина в крови с одновременным определением их экскреции в моче.

Определяют концентрацию в плазме крови и в моче не только вышеперечисленные катехоламины, но и их метаболиты:

VМА (ваниллилминдальная кислота) - основной метаболит адреналина и норадреналина;
- НVА (гомованиллиновая кислота) - основной метаболит дофамина;
- 5-НIАА (5-гидроксииндолуксусная кислота) - основной метаболит серотонина.

Выявление уровня катехоламинов в динамике позволяет не только диагностировать такие заболевания как феохромоцитома (злокачественная опухоль надпочечников), необластома, синдром Паркинсона, установить причины артериальной гипертензии и гипотензии, недостаточности кровообращения, нарушения ритма сердца, стенокардии, инфаркта миокарда, но и осуществлять контроль за эффективностью проводимой терапии.

Сильные стрессы, психические нагрузки снижают содержание катехоламинов в центральной нервной системе. С помощью клинико-диагностических методов можно проводить контроль за эффективностью лечения антидепрессантами и нейролептиками при психической депрессии.

Во время сильных стрессов (в том числе и при больших физических нагрузках) происходит массированный выброс катехоламинов из депо. Иногда такой выброс достигает таких степеней, что депо катехоламинов истощается, и нервная клетка сама уже не может восполнить их дефицит. Нет ничего хуже истощения запасов катехоламинов в центральной нервной системе («истощение нервной системы»), т.е. истощение катехоламиновых депо в нервных клетках. В этом случае на человека обрушивается множество различных болезней. Он быстро стареет, т.к. без достаточного содержания в организме катехоламинов не происходит самообновления клеточных структур.

Восстановление резервов центральной нервной системы без рациональной лекарственной терапии невозможно. Есть несколько способов восстановления резервов катехоламинов в нервных клетках:

1. Введение малых доз катехоламинов;

2. Введение в организм предшественников катехоламинов;

3. Введение препаратов, усиливающих синтез катехоламинов в центральной нервной системе.

Почти все известные в настоящее время катехоламины причислены к допингам. Допингами считаются не только такие вещества, как адреналин, парадреналин и дофамин. К допингам причислены амфетамины, значительно повышающие выносливость и использующиеся особенно широко в тех видах спорта, где необходимы выносливость, быстрота реакции и т.п.; эфедрин, хорошо сжигающий жировую ткань, но при этом не затрагивающий мышечную, и другие катехоламины.

Современная фармакология достигла очень многого, с ее помощью мы можем вмешиваться как в синтез отдельных катехоламинов, так и в активность всей симпатико-адреналовой системы в целом. Повышая активность катехоламиновых систем, мы можем добиваться такого повышения спортивной работоспособности, о котором раньше можно было только мечтать. Некоторые катехоламины в малых дозах обладают анаболическим эффектом, способствуя наращиванию мышечной массы и силы.

Клинико-диагностическая лаборатория «ДиаЛаб» предлагает спортсменам и лицам, серьезно занимающимся спортом, провести мониторинг катехоламинового обмена с целью правильного распределения тренировочных нагрузок и предотвращения истощения катехоламиновых резервов.

в продолжение темы статьи:
тематические метки:

Катехоламины – физиологически активные вещества, которые могут быть представлены и как медиаторы, и как гормоны. Они очень важны в управлении и молекулярном взаимодействии между клетками в организме человека и животных. Катехоламины производятся методом синтеза в надпочечниках, точнее, в их мозговом веществе.

Вся высшая деятельность человека, связанная с функционированием и деятельностью нервных клеток, осуществляется с помощью этих веществ, так как нейроны используют их в качестве посредников (нейромедиаторов), передающих нервный импульс. Не только физическая, но и умственная выносливость, зависят от обмена катехоламина в организме. Например, от качества обменных процессов этих веществ зависит не только скорость мышления, но и его качество.

От того, насколько активно синтезируется и используется катехоламин в организме, зависит настроение человека, скорость и качество запоминания, реакция агрессии, эмоции и общий энергетический тонус организма. Также катехоламины запускают процессы окисления и восстановления в организме (углеводов, белков и жиров), при которых освобождается энергия, необходимая для питания нервных клеток.

В достаточно больших количествах катехоламины содержаться у детей. Именно поэтому, они более подвижны, эмоционально насыщенны и обучаемы. Однако, с возрастом их количество значительно снижается, что связано с уменьшением синтеза катехоламинов как в центральной нервной системе, так и в периферической. С этим связано замедление мыслительных процессов, ухудшение памяти и понижение настроения.

Сейчас катехоламины включают в себя четыре вещества, три из которых приходятся нейромедиаторами мозга. Первое вещество является гормоном, но не медиатором и называется — серотонин. Содержится в тромбоцитах. Синтез и хранение этого вещества происходит в клеточных структурах желудочно-кишечного тракта. Именно оттуда он транспортируется в кровь и далее, под его контролем, происходит синтезирование биологически активных веществ.

Если его показатели в крови повышены в 5 – 10 раз, то это может свидетельствовать об образованиях опухолей лёгких, кишечника или желудка. При этом в анализе мочи, будут значительно повышены показатели продуктов распада серотонина. После хирургического вмешательства и устранения опухоли, эти показатели в плазме крови и моче, приходят в норму. Их дальнейшее исследование помогает исключить возможный рецидив или образование метастаз.

Менее возможные причины возрастания концентрации серотонина в крови и моче – острый инфаркт миокарда, рак щитовидной железы, острая кишечная непроходимость и др. Также возможно и снижение концентрации серотонина, что свидетельствует о синдроме Дауна, лейкозе, гиповитаминозе В6 и др.

Дофамин — второй гормон из группы катехоламинов. Нейромедиатор мозга, синтезирующийся в специальных нейронах мозга, которые несут ответственность за регуляцию его основных функций. Он стимулирует выброс крови из сердца, улучшает поток крови, расширяет сосуды и пр. С помощью дофамина повышается содержание глюкозы в крови человека, за счёт того, что он предотвращает её утилизацию, одновременно стимулируя процесс распада гликогена.

Немаловажной является регулятивная функция в образовании гормона роста человека. Если при анализе мочи наблюдается повышенное содержание дофамина, то это может указывать на наличие гормонально-активной опухоли в организме. Если же показатели понижены, то нарушается двигательная функция организма (синдром Паркинсона).

Не менее важным гормоном, является — норадреналин. В организме человека он является и нейромедиатором. Синтезируется клетками надпочечников, окончаниями синоптической нервной системы и клетками ЦНС из дофамина. Его количество в крови увеличивается в состоянии стресса, больших физ. нагрузок, при кровотечениях и пр. ситуациях, требующих немедленного реагирования и адаптации к новым условиям.

Он обладает сосудосуживающим эффектом и главным образом влияет на интенсивность (скорость, объём) потока крови. Очень часто этот гормон связывают с яростью, так как при его выбросе в кровь возникает реакция агрессии и повышается мышечная сила. Лицо агрессивно настроенного человека краснеет именно благодаря выбросу норадреналина.

Адреналин – очень важный нейромедиатор организма. Основной гормон, содержащийся в надпочечниках (их мозговом веществе) и синтезирующийся там же из норадреналина.

Связан с реакцией страха, так как при резком испуге его концентрация резко увеличивается. Вследствие этого, учащается частота сердечного ритма, увеличивается артериальное давление, увеличивается коронарный поток крови, повышается концентрация глюкозы.

Также вызывает сужение сосудов кожи, слизистых и органов брюшной полости. При этом лицо человека может заметно побледнеть. Адреналин повышает выносливость человека, находящегося в состоянии волнения или страха. Это вещество как важный допинг для организма и поэтому, чем больше его количество в надпочечниках, тем человек активнее физически и умственно.

Исследование уровня катехоламинов

В настоящее время, результат исследования на катехоламины, является важным показателем наличия опухолей или других серьёзных заболеваний организма. Для исследования концентрации катехоламинов в организме человека используют два основных метода:

1. Катехоламины в плазме крови. Данный метод исследования является наименее популярным, так как удаление этих гормонов из крови происходит мгновенно, и точное исследование возможно только при её заборе в момент острых осложнений (например, гипертонический криз). Вследствие чего, на практике осуществить такое исследование крайне сложно.
2. Анализ мочи на катехоламины. В анализе мочи, исследуют 2, 3 и 4 гормоны в нашем списке, представленном ранее. Как правило, исследуется суточная моча, а не разовая сдача, так как в течение одних суток человек может быть подвержен возникновению стрессовых ситуаций, усталости, жаре, холоду, физ. нагрузкам и т. д., что провоцирует выброс гормонов и способствует получению более подробной информации.В исследование входит не только определение уровня катехоламинов, но и их метаболитов, что значительно повышает точность результатов. Следует серьёзно относиться к данному исследованию и исключить все факторы, искажающие результаты (кофеин, адреналин, физические нагрузки и стресс, этанол, никотин, различные лекарственные препараты, шоколад, бананы, молочные продукты).

На данные результатов исследования способны влиять многие внешние факторы. Поэтому в комплексе с анализами важное место занимают физическое и эмоциональное состояние больного, какие лекарственные средства он принимает и что употребляет в пищу. При устранении нежелательных факторов исследование повторяют, с целью точности диагноза.

Хоть и анализы на концентрацию катехоламинов в организме человека могут помочь в обнаружении опухоли, но показать точное место возникновения и её характер (доброкачественная или злокачественная) они, к сожалению, неспособны. Также они не показывают количество образовавшихся опухолей.

Катехоламины – незаменимые вещества для нашего организма. Благодаря их наличию, мы можем справляться со стрессами, физическими перегрузками, повышать свою физическую, умственную и эмоциональную активность. Их показатели всегда предупредят нас об опасных опухолях или заболеваниях. В ответ необходимо лишь уделять им достаточно внимания и своевременно и ответственно исследовать их концентрацию в организме.

Катехоламиновые гормоны - дофамин, норадреналин и адреналин - представляют собой 3,4-дигидроксипроизводные фенилэтиламина. Они синтезируются в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников. Свое название эти клетки получили потому, что содержат гранулы, окрашивающиеся под действием бихромата калия в краснокоричневый цвет. Скопления таких клеток обнаружены также в сердце, печени, почках, половых железах, адренергических нейронах постганглионарной симпатической системы и в центральной нервной системе.

Главный продукт мозгового слоя надпочечников-адреналин. На долю этого соединения приходится примерно 80% всех катехоламинов мозгового слоя. Вне мозгового вещества адреналин не образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый в органах, иннервируемых симпатическими нервами, образуется преимущественно in situ (~ 80% общего количества); остальная часть норадреналина также образуется главным образом в окончаниях нервов и достигает своих мишеней с кровью.

Превращение тирозина в адреналин включает четыре последовательных этапа: 1) гидроксилирование кольца, 2) декарбоксилирование, 3) гидроксилирование боковой цепи и 4) N-метилирование. Путь биосинтеза катехоламинов и участвующие в нем ферменты представлены на рис. 49.1 и 49.2.

Тирозин - гид роксилаза

Тирозин - непосредственный предшественник катехоламинов, а тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов. Этот фермент встречается как в свободном виде, так и в связанной с субклеточными частицами форме. С тетрагидроптеридином в качестве кофактора он выполняет оксидоредуктазную функцию, превращая L-тирозин в L-дигидроксифенилаланин (-ДОФА). Существуют различные пути регуляции тирозин-гидроксилазы как скорость - лимитирующего фермента. Наиболее важный из них заключается в ингибировании катехоламинами по принципу обратной связи: катехоламины конкурируют с ферментом за птеридиновый кофактор, образуя с последним шиффово основание. Тирозин-гидроксилаза, кроме того, конкурентно ингибируется рядом производных тирозина, в том числе а-метилтирозином. В некоторых случаях это соединение используют для блокады избыточной продукции катехоламинов при феохромоцитоме, однако существуют более эффективные средства, обладающие к тому же менее выраженным побочным действием. Соединения еще одной группы подавляют активность тирозин-гидроксилазы, образуя комплексы с железом и удаляя таким путем имеющийся кофактор. В качестве примера такого соединения можно привести а, -дипиридил.

Катехоламины не проникают через гемато-энцефалический барьер, и, следовательно, их присутствие в мозге должно объясняться местным синтезом. При некоторых заболеваниях центральной нервной системы, например болезни Паркинсона, наблюдаются нарушения синтеза дофамина именно в мозге. Предшественник дофамина

Рис. 49.1. Биосинтез катехоламинов. ONMT- фенилэтаноламин-Ы-метилтрансфераза. (Modified and reproduced, with permission, from Goldfien A. The adrenal medulla. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan FS, Forsham PH . Appleton and Lange, 1986.)

ФА - легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому служит эффективным средством лечения болезни Паркинсона.

ДОФА-декарбоксилаза

В отличие от тирозин-гидроксилазы. обнаруживаемой лишь в тканях, способных синтезировать катехоламины, ДОФА-декарбоксилаза присутствует во всех тканях. Этому растворимому ферменту требуется пиридоксальфосфат для превращения -ДОФа в -дигидроксифенилэтиламин (дофамин). Реакция конкурентно ингибируется соединениями, напоминающими -ДОФА, например а-метил-ДОФА. Галоидзамешенные соединения образуют с -ДОФА шиффово основание и также ингибируют реакцию декарбоксилирования.

а-Метил-ДОФА и другие родственные соединения, такие, как -гидрокситирамин (образующийся из тирамина), а-метилирозин и метараминол, с успехом используются для лечения некоторых форм гипертонии. Антигипертензивное действие этих метаболитов обусловлено, по-видимому, их способностью стимулировать а-адренергические рецепторы (см. ниже) кортикобульбарной системы в центральной нервной системе, что приводит к уменьшению активности периферических симпатических нервов и снижению артериального давления.

Дофамин-b-гидроксилаза

Дофамин-b-гидроксилаза (ДБГ) - оксидаза со смешанной функцией, катализирующая превращение дофамина в норадреналин. ДБГ использует аскорбат в качестве донора электронов, а фумарат - в качестве модулятора; в активном центре фермента содержится медь. ДБГ клеток мозгового слоя надпочечников локализуется, вероятно, в секреторных гранулах. Таким образом, превращение дофамина в норадреналин происходит в этих органеллах. ДБГ высвобождается из клеток мозгового слоя надпочечников и нервных окончаний вместе с норадреналином, но (в отличие от последнего) не подвергается обратному захвату нервными окончаниями.

Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза

Растворимый фермент фенилэтаноламин - -метилтрансфераза (ФКМТ) катализирует -метилирование норадреналина с образованием адреналина в адреналин-продуцирующих клетках мозгового слоя надпочечников. Поскольку данный фермент растворим, можно предположить, что превращение норадреналина в адреналин происходит в цитоплазме. Синтез ФЫМТ стимулируется глюкокор-тикоидными гормонами, проникающими в мозговой слой по внутринадпочечниковой портальной системе. Эта система обеспечивает в 100 раз большую концентрацию стероидов в мозговом слое, чем в системной артериальной крови. Столь высокая их концентрация в надпочечниках, по-видимому, необходима для индукции

Катехоламины содержат катехоловое ядро (бензольное кольцо с двумя гидроксильными боковыми группами) и боковую цепь с аминогруппой. К катехоламинам относятся дофамин, норадреналин и адреналин.
Катехоламины широко распространены в растительных и животных организмах. У млекопитающих адреналин синтезируется преимущественно в мозговом веществе надпочечников, а норадреналин - не только в надпочечниках, но и в ЦНС и периферических симпатических нервах. Дофамин (предшественник норадреналина) обнаруживается как в мозговом веществе надпочечников, так и в адренергических нейронах. В высоких концентрациях он присутствует в головном мозге, в специализированных нейронах симпатических ганглиев и в сонном гломусе, где играет роль нейротрансмиттера. Дофамин содержится также в специализированных тучных клетках и энтерохромаффинных клетках.
Пептид ХгА запасается и выделяется путем экзоцитоза вместе с катехоламинами; фрагмент его предшественника, катестатин, ингибирует дальнейшую секрецию катехоламинов, являясь антагонистом холинергических рецепторов нейрона. У больных с гипертонической болезнью уровень ХгА в сыворотке несколько повышен, но интересно, что у детей таких больных он снижен. У тех людей белой расы, у которых снижен уровень катестатина, усилена прессорная реакция на катехоламины. Таким образом, относительный дефицит катестатина может увеличивать риск последующего развития гипертонической болезни. Соотношение адреналина и норадреналина в мозговом веществе надпочечников у разных видов различно. У человека на долю норадреналина в этом веществе приходится 15-20% общего количества катехоламинов.

А. Превращение тирозина в ДОФА
Катехоламины синтезируются из тирозина, который поступает с пищей или образуется в печени из фенилаланина. Концентрация тирозина в крови составляет 1-1,5 мг%. Он проникает в нейроны и хромаффинные клетки с помощью механизма активного транспорта и превращается в этих клетках в L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). Реакция катализируется тирозингидроксилазой, которая с аксональным током перемещается в нервные окончания. Тирозингидроксилаза ограничивает скорость всего процесса синтеза катехоламинов. Транскрипция этого фермента активируется ацетилхолином, действующим через никотиновые холинергические рецепторы, которые в свою очередь (через цАМФ) активируют протеинкиназу А. Многие вещества снижают активность тирозингидроксилазы. Мощным ее ингибитором является α-метилтирозин (метирозин), который иногда используют в лечении злокачественных феохромоцитом.

Б. Превращение ДОФА в дофамин
ДОФА превращается в дофамин под влиянием декарбоксилазы ароматических аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы). Этот фермент присутствует во всех тканях, но в особенно высоких концентрациях - в печени, почках, головном мозге и семявыносящих протоках. В разных тканях фермент обладает разной субстратной специфичностью. Конкурентные ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы
(такие, как метилдофа) превращаются в соединения (например, в осметилнорадреналин), которые запасаются в гранулах нейронов и секретируются вместо норадреналина. Считалось, что эти соединения (ложные трансмиттеры) опосредуют гипотензивный эффект лекарственных веществ, действующих на уровне периферических симпатических синапсов, но в настоящее время полагают, что они активируют ос-рецепторы ингибиторных кортикобульбарных нейронов, снижая тем самым стимуляцию симпатических нервов.

В. Превращение дофамина в норадреналин
Дофамин поступает в гранулы клеток, где под действием дофамин-β-гидроксилазы (ДБГ), локализованной в мембранах гранул, гидроксилируется, превращаясь в норадреналин, который и хранится в этих гранулах. Гранулы перемещаются к клеточной поверхности и секретируют свое содержимое путем экзоцитоза. При этом из клеток выходит не только норадреналин, но и ДБГ. Выделившийся норадреналин жадно поглощается тем же нервом (обратный захват), но часть его диффундирует из синаптической щели в кровь. В норме уровень норадреналина в крови в основном определяется его диффузией из вненадпочечииковых синапсов симпатических нервов.

Г. Превращение норадреналина в адреналин
Норадреналин может диффундировать из гранул в цитоплазму. В некоторых клетках (особенно в мозговом веществе надпочечников) цитоплазматический фермент ФЭМТ катализирует его превращение в адреналин, который либо возвращается в секреторные гранулы, либо диффундирует из клетки, либо разрушается. Высокие концентрации кортизола усиливают экспрессию гена, кодирующего ФЭМТ. В таких высоких концентрациях кортизол присутствует в большинстве участков мозгового вещества надпочечников, поступая туда из коркового вещества с венозной кровью. Именно поэтому в мозговом веществе надпочечников человека на долю адреналина приходится около 80% всех катехоламинов, а на долю норадреналина - лишь 20%. Параганглиомы редко секретируют адреналин, поскольку местная концентрация кортизола в них недостаточна для активации синтеза ФЭМТ. Феохромоцитомы секретируют адреналин и норадреналин в различных соотношениях. Интересно, что при рецидивах феохромоцитомы секреция адреналина происходит в отсутствие коркового вещества, окружающего опухоль. Это свидетельствует о сохранении повышенной активности гена ФЭМТ в дочерних клетках феохромоцитомы. Удаление обоих нормальных надпочечников приводит к резкому падению уровня адреналина в крови, тогда как содержание норадреналина не снижается, поскольку его главным источником являются синапсы симпатических нервов.
ФЭМТ содержится во многих тканях, в том числе в легких, почках, поджелудочной железе и раковых клетках. Поэтому вненадпочечниковые ткани способны превращать норадреналин в адреналин. Однако уровень адреналина в крови лишь в минимальной степени зависит от его продукции этими тканями. Глюкокортикоиды увеличивают содержание ФЭМТ в легких человека, что может определять бронхорасширяющее действие этих соединений (при ингаляционном или системном введении). ФЭМТ присутствует также в эритроцитах, где ее активность возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе. Активность ФЭМТ в почках
настолько высока, что почти половина адреналина, определяемого в моче, может быть следствием его образования из норадреналина именно в этих органах.
Секреция катехоламинов сопряжена с их биосинтезом. Поэтому запасы норадреналина в нервных окончаниях, даже при резком повышении симпатической активности, практически не меняются. Однако длительная гипогликемия может приводить к истощению запасов катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Биосинтез норадреналина при стимуляции симпатических нервов усиливается, по-видимому, за счет активации тирозингидроксилазы. При длительной стимуляции возрастает и количество этого фермента.

Запасание
Содержание катехоламинов в органах отражает плотность их симпатической иннервации и составляет в мозговом веществе надпочечников около 1,5 мг/г, в селезенке, семявыносящих протоках, головном и спинном мозге и сердце - 1-5 мг/г, а в печени, кишечнике и скелетных мышцах - 0,1-0,5 мг/г. Катехоламины запасаются в электрон-ноплотных гранулах диаметром около 1 мкм, в которых присутствуют также АТФ (в молярном отношении 4:1), некоторые нейропептиды, кальций, магний и водорастворимые белки, называемые хромогранинами (см. ниже). Во внутренней мембране гранул локализованы ДБГ и АТФаза. Mg 2+ -зависимая АТФаза облегчает захват катехоламинов гранулами и тормозит их выделение из гранул. Гранулы хромаффинных клеток надпочечников содержат и выделяют целый ряд активных пептидов, включая адреномедуллин, АКТГ, ВИП, хромогранины и энкефалины. Образующиеся из хромогранинов пептиды обладают физиологической активностью и могут модулировать секрецию катехоламинов.

Секреция
Секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников возрастает при физической нагрузке, стенокардии, инфаркте миокарда, кровотечениях, эфирном наркозе, хирургических операциях, гипогликемии, аноксии и асфиксии и во многих других стрессорных ситуациях. В ответ на гипогликемию и большинство других стимулов секреция адреналина увеличивается в большей степени, чем секреция норадреналина. Однако при аноксии и асфиксии надпочечники секретируют больше норадреналина, чем при других стимулах.

Секреция гормонов мозгового вещества надпочечников стимулируется ацетилхолином, который выделяется окончаниями преганглионарных симпатических волокон. Возникающая деполяризация мембраны клеток сопровождается притоком ионов кальция. Повышенная внутриклеточная концентрация этих ионов стимулирует экзоцитоз секреторных гранул, содержащих катехоламины, хромогранины и растворимую ДБГ. Связанная с мембраной гранул ДБГ при экзоцитозе не выделяется.

Транспорт
В крови катехоламины взаимодействуют с альбумином или аналогичным белком, обладающим низким сродством и высокой емкостью для этих гормонов.

Метаболизм и инактивация катехоламинов

Катехоламины быстро превращаются в неактивные вещества - метанефрины, ВМК и конъюгированные соединения.
Избыток норадреналина в клетках инактивируется преимущественно путем дезаминирования; эта реакция катализируется моноаминоксидазой (МАО), локализованной на наружной мембране митохондрий. (МАО регулирует содержание катехоламинов в нейронах; прогестерон повышает, а эстрогены снижают уровень этого фермента). Образующийся альдегид окисляется в 3,4-диги-дроксиминдальную кислоту (ДГМК) или дигидроксифенилгликоль (ДГФГ). Последний под
действием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) превращается в ВМК, которая выводится с мочой. В ткани феохромоцитомы связанная с мембраной КОМТ превращает адреналин в метанефрин, а норадреналин - в норметанефрин. Эти метаболиты секретируются в кровь. Поэтому у больных с феохромоцитомами основным источником норметанефрина крови (около 93%) является ткань опухоли, а не периферический метаболизм катехоламинов.
Катехоламины, выделяющиеся в синапсы, взаимодействуют со своими рецепторами с относительно низким сродством и быстро отсоединяются от них. Примерно 15% норадреналина диффундирует из синапса в кровь, а остальное его количество поступает обратно в нерв или в клетку-мишень, после чего он может вновь запасаться в гранулах или инактивироваться, как описано выше. Захват катехоламинов является насыщаемым, энерго- и Nа + -зависимым и стереоспецифическим процессом. Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, производные амфетамина и кокаин блокируют захват катехоламинов из синаптической щели.
Норадреналин крови под действием КОМТ превращается в норметанефрин; донором метальной группы для этой реакции служит S-аденозил-метионин. КОМТ присутствует во многих тканях, особенно в клетках крови, печени, почках и гладкомышечной оболочке сосудов. Адреналин аналогичным образом превращается метанефрин, часть которого затем превращается в ВМК. Инактивация катехоламинов происходит и путем конъюгирования их фенольных гидроксильных групп с сульфатом или глюкуронидом. Эти реакции протекают главным образом в печени, кишечнике и эритроцитах.
Катехоламины и их метаболиты выводятся из организма с мочой. В норме в моче примерно 50% этих соединений представлено метанефринами, 35% - ВМК, 10% - конъюгированными катехола-минами и другими метаболитами; на долю свободных катехоламинов приходится менее 5%.

Катехоламиновые (адренергические) рецепторы

Согласно современной классификации адрено-рецепторов, тип альфа подразделяется на α 1А, α 1В, α 1С, α 2А, α 2B α 2С, а тип бета - на β 1 , β 2 , β 3 и β 4 . Эти рецепторы по-разному распределены в ЦНС и периферических тканях.
Классификация адренорецепторов исходно базируется на сравнительной силе эффектов их различных агонистов и антагонистов. В целом α-рецепторы сильнее активируются норадреналином, чем адреналином, тогда как β-рецепторы, наоборот, сильнее активируются адреналином.
Адренорецепторы представляют собой трансмембранные белки с N-концевым внеклеточным и С-концевым внутриклеточным доменами. Все адренорецепторы содержат по семь трансмембранных гидрофобных участков. Аминокислотные последовательности этих участков в разных рецепторах высокогомологичны; специфичность связывания агонистов определяется различиями в строении лишь пятого и шестого трансмембранных доменов. От различий пятого и седьмого доменов зависит сопряжение рецепторов с разными G-белками (связывающими гуаниловые нуклеотиды). G-белки состоят из α-, β- и γ-субъединиц, строение которых в разных G-белках различается. При связывании гормона с рецептором β- и γ-субъединицы G-белка диссоциируют, а ГДФ на α-субъединице заменяется на ГТФ. Связанная с ГТФ ос-субъединица активирует пострецепторные пути проведения гормонального сигнала.

А. Альфа-адренорецепторы
Альфа,-рецепторы расположены на постсинаптической мембране клеток органов-мишеней и, как правило, опосредуют вазоконстрикцию, сокращение других гладких мышц и расширение зрачка. Норадреналин обладает несколько большим сродством к этим рецепторам, чем адреналин. При связывании агониста с α 1 -рецепторами от G q -белка отсоединяется альфа-субъединица, которая активирует фосфолипазу С. Этот фермент катализирует превращение фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата в инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ 3) и диацилглицерин (ДАГ). ИФ 3 стимулирует высвобождение кальция из внутриклеточных депо, вызывая физиологические реакции клеток. ДАГ активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд белков, инициирующих или поддерживающих эффекты ИФ 3 и ионов кальция. Селективными антагонистами α 1 -рецепторов являются празозин и феноксибензамин.

{module директ4}

Альфа 2 -рецепторы локализованы на пресинаптической мембране окончаний симпатических нервов. Норадреналин и адреналин взаимодействуют с этими рецепторами, что по механизму отрицательной обратной связи тормозит выделение нейротрансмиттера из нервных окончаний. Альфа 2 -рецепторы присутствуют также на тромбоцитах и на постсинаптической мембране адипоцитов, гладких мышц и клеток ЦНС.
В головном мозге α 2 -рецепторы обнаружены в голубом пятне (locus ceruleus), коре больших полушарий и лимбической системе. Стимуляция α 2 -рецепторов постсинаптических мембран также тормозит выделение норадреналина. Агонистом центральных α 2 -рецепторов является клонидин.
Связывание агонистов с α 2 -рецепторами приводит к отделению альфа-субъединицы от G i -белка. Эта субъединица ингибирует аденилатциклазу и снижает продукцию цАМФ. Селективным антагонистом α 2 -рецепторов является йохимбин, тогда как фентоламин блокирует как а 1 -, так и α 2 -рецепторы.

Б. Бета-адренорецепторы
Бета-адренорецепторы представляют собой гликопротеины, расположенные на постсинап-тической мембране клеток органов-мишеней. Связывание β-рецепторов с агонистами приводит
к отсоединению альфа-субъединицы от G s -белка, которая активирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу А, фосфорилирующую различные белки, включая ферменты, ионные каналы и рецепторы. Различают три основных подтипа р-адренорецепторов.
Бета-адренорецепторы локализованы в основном в сердце и почках и активируются норадреналином, адреналином и дофамином, приводя к увеличению частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца, а также секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почек и повышению артериального давления (через ренин-ангиотензиновую систему). Трийодтиронин (Т3) увеличивает число β-рецепторов в сердце, что может усиливать сердечные сокращения и способствовать возникновению тахиаритмий.
Бета2-адренорецепторы присутствуют в бронхах, матке, печени и скелетных мышцах, а также в артериолах сердца, легких и скелетных мышц. Активация β 2 -рецепторов приводит к усилению гликогенолиза, расширению бронхов, вазодилатации и расслаблению матки (вероятно, за счет фосфорилирования легких цепей миозина). Адреналин активирует β 2 -адренорецепторы гораздо сильнее, чем норадреналин. Различия в чувствительности больных бронхиальной астмой к сальбутамолу и женщин с ожирением к адреналину связаны с полиморфизмом этих рецепторов.
Бета 3 -адренорецепторы экспрессируются в жировой ткани, желчном пузыре, толстой кишке, ЦНС и сердце. Активация этих рецепторов увеличивает энергозатраты и усиливает липолиз и перистальтику кишечника. У индейцев племени Пима гомозиготная мутация гена β 3 -рецепторов ассоциируется с ранним началом сахарного диабета 2-го типа. У гомо-и гетерозигот с полиморфизмом гена β 3 -рецептора Трп (64)-Арг снижена активность симпатической нервной системы в покое. Активация β 3 -рецепторов в сердце снижает сократимость желудочков за счет увеличения образования оксида азота.
Бета 4 -адренорецепторы («мнимые» β-рецепторы) кодируются тем же геном и отличаются от других β-рецепторов только своей третичной структурой. Они могут присутствовать в тканях (в частности, в сердце), в которых экспрессируются другие β-рецепторы.

В. Рецепторы дофамина
Дофаминергические рецепторы локализованы в ЦНС, пресинаптических окончаниях симпатических нервов, гипофизе, сердце, почках, мезентериальных сосудах и других местах. Известно пять подтипов дофаминергических рецепторов (D 1 -D 5). Рецепторы D 1 связывают дофамин с большим сродством, чем галоперидол, тогда как рецепторы D 2 - наоборот. Эффекты стимуляции D 1 -рецепторов, расположенных на постсинаптических мембранах клеток головного мозга, опосредуются активацией аденилатциклазы. В гипофизе же экспрессируются D 2 -рецепторы, которые ингибируют продукцию цАМФ, открывают калиевые каналы и тормозят поступление кальция в клетки.
Дофамин, секретируемый гипоталамусом, попадает в венозное сплетение, питающее гипофиз, и угнетает секрецию пролактина лактотрофами. Подобно этому, гипофизарную секрецию пролактина ингибируют дофаминергические вещества (такие как каберголин, бромокриптин и перголид).

Регуляция симпатоадреналовой активности

Симпатоадреналовая активность определяется в основном скоростью секреции катехоламинов. Однако более тонкая регуляция этой активности осуществляется на рецепторном и пострецепторном уровнях.
Как отмечено выше, норадреналин и адреналин, выделяющиеся при стимуляции симпатических нервов, связываются с пресинаптическими ос-рецепторами, тормозя дальнейшее выделение норадреналина из нервных окончаний. Вместе с катехоламинами из нейросекреторных гранул выделяется ХгА. Его фрагмент, катестатин, блокирует холинергические рецепторы симпатических нейронов, снижая, тем самым, симпатоадреналовую активность.
Связывание агонистов с адренорецепторами уменьшает число последних на поверхности эффекторных клеток (так называемая «снижающая регуляция»). В отличие от этого, антагонисты катехоламиновых рецепторов не уменьшают их экспрессии на поверхности клеток-мишеней.
Механизмы «снижающей регуляции» отчасти выяснены. Например, фосфорилирование β-рецепторов рецепторной киназой приводит к их секвестрации в мембранных пузырьках, интернализации и распаду. Фосфорилирование рецепторов увеличивает также их сродство к β-аррестину, еще одному регуляторному белку, который препятствует взаимодействию рецептора с G s α.
Тиреоидные гормоны увеличивают число β-адренорецепторов в миокарде. Эстрогены увеличивают число ос-рецепторов в миометрии, а также повышают сродство некоторых сосудистых ос-рецепторов к норадреналину.
Присутствие адренорецепторов на поверхности большинства клеток организма подчеркивает регуляторное значение периферической симпатической нервной системы. Гормоны же мозгового вещества надпочечников оказывают гораздо более генерализованное влияние. Кроме того, секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников значительно возрастает только при стрессе или резком нарушении гомеостаза.

Эффекты катехоламинов, циркулирующих в крови

Дофамин играет важнейшую роль в качестве центрального нейротрансмиттера и предшественника норадреналина. Однако в крови его концентрация значительно меньше, чем других катехоламинов. Присутствие дофамина в моче обусловлено в основном высокой активностью ДОФА-декарбоксилазы в почках. При повышении уровня дофамина в сыворотке он взаимодействует с сосудистыми α 1 -рецепторами, вызывая вазодилатацию и увеличение почечного кровотока.
Активация сосудистых а,-рецепторов и сужение сосудов происходит лишь при очень высокой концентрации дофамина в сыворотке.
Норадреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, симпатических параганглиях, головном мозге и нервных клетках спинного мозга. Однако наибольшее количество норадреналина присутствует в синаптических пузырьках постганглионарных симпатических нервов, иннервирующих сердце, слюнные железы, гладкие мышцы сосудов, печень, селезенку, почки и скелетные мышцы. Один симпатический аксон может образовывать до 25 000 синаптических окончаний; норадреналин синтезируется и запасается в секреторных гранулах каждого нервного окончания, контактирующего с клеткой-мишенью.
Норадреналин активирует α 1 -адренорецепторы, что увеличивает приток кальция в клетку-мишень. Альфа,-рецепторы присутствуют на сосудах, питающих сердце, расширяющую зрачок мышцу и гладкие
мышцы. Активация α 1 -адренорецепторов приводит к расширению зрачков, повышению артериального давления, усилению сердечных сокращений и потоотделения из апокринных «стрессовых» потовых желез (не принимающих участия в терморегуляции). Эти железы расположены на ладонях, подмышками и на лбу. Активация β-адренорецепторов норадреналином сопровождается притоком кальция в клетки-мишени. Норадреналин обладает высоким сродством к β 1 -адренорецепторам и увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, противодействуя эффекту одновременной стимуляции блуждающего нерва. Сродство норадреналина к β 2 -адренорецепторам, опосредующим вазодилатацию и гликогенолиз в печени, существенно меньше; гиперметаболизм и гипергликемия развиваются лишь при высоких концентрациях этого катехоламина. Норадреналин активирует и β 3 -рецепторы жировых клеток, вызывая липолиз с повышением уровня свободных жирных кислот в сыворотке.
Адреналин также взаимодействует с α 1 -и β 1 -адренорецепторами, вызывая те же эффекты, что и норадреналин. Однако адреналин активирует и β 2 -рецепторы, что приводит к расширению сосудов скелетных мышц. Таким образом, он может вызывать как повышение, так и (редко) снижение артериального давления. Мощным стимулятором мозгового вещества надпочечников является гипогликемия; адреналин усиливает гликогенолиз в печени. Одновременно усиливается и липолиз, возрастает уровень свободных жирных кислот в сыворотке и возрастает основной обмен. Адреналин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при высокой концентрации в сыворотке влияет на гипоталамус, вызывая неприятные ощущения (вплоть до страха надвигающейся смерти). Эти эффекты отличаются от действия амфетаминов некатехоламиновой структуры, которые легче проникают в ЦНС и оказывают иные влияния на психику.

Физиологические эффекты

А. Сердечно-сосудистые
Катехоламины (особенно адреналин) повышают частоту и силу сердечных сокращений и увеличивают раздражимость миокарда, действуя в основном через р,-адренорецепторы. Регуляторные влияния катехоламинов на гладкие мышцы сосудов опосредуются преимущественно α 1 -, α 2 - и β 2 -рецепторами. Через а,-рецепторы катехоламины вызывают сокращение этих мышц. Хотя на них присутствуют и β-рецепторы, опосредующие расширение сосудов, более важную роль в механизме вазодилатации играют, по-видимому, другие факторы. Таким образом, при повышении секреции или введении катехоламинов следует ожидать учащения сердцебиений, возрастания минутного объема сердца и сужения периферических сосудов, что приводит к повышению артериального давления. Однако увеличение артериального давления рефлекторно усиливает парасимпатические влияния блуждающего нерва, вследствие чего частота сердцебиений и минутный объем могут снижаться. Эти эффекты особенно характерны для норадреналина, тогда как действие адреналина зависит от исходного тонуса гладких мышц сосудов. При повышенном их тонусе небольшие количества адреналина могут расслаблять эти мышцы, снижая среднее артериальное давление, несмотря на повышение частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. Однако при
исходно сниженном тонусе гладкомышечной оболочки сосудов адреналин повышает среднее артериальное давление. Помимо рефлекторных механизмов, кровоток регулируется ЦНС, и в определенных условиях сосуды одних областей тела могут расширяться, а в других - сохранять свой тонус. Центральная организация симпатической нервной системы предполагает возможность дискретной регуляции просвета сосудов, тогда как стресс генерализованно стимулирует эту систему, приводя к выбросу катехоламинов в кровь. Введение катехоламинов сопровождается быстрым уменьшением объема плазмы, что, вероятно, является приспособительной реакцией на сужение артериального и венозного сосудистого ложа.

Б. Внесосудистые гладкие мышцы
Катехоламины влияют также на гладкие мышцы других тканей, вызывая сокращение (через а,-рецепторы) или расслабление (через β 2 -рецепторы) матки, расслабление кишечника и мочевого пузыря (через β 2 -рецепторы), сокращение мочевого пузыря и кишечных сфинктеров (через α 2 -рецепторы), расслабление трахеи (через β 2 -рецепторы) и расширение зрачков (через α 1 -рецепторы).

В. Метаболические эффекты
Катехоламины повышают потребление кислорода и теплопродукцию. Этот эффект опосредуется β 1 -рецепторами, но его механизм остается неизвестным. Катехоламины стимулируют также мобилизацию запасов глюкозы и жира. Гликогенолиз в сердечной мышце и печени обеспечивает возможность утилизации углеводов. Липолиз в жировой ткани с увеличением уровня свободных жирных кислот и глицерина в крови создает возможность утилизации этих соединений другими органами. Эти метаболические эффекты катехоламинов у человека реализуются через β-рецепторы.
Катехоламины влияют на экскрецию воды, натрия, калия, кальция и фосфата с мочой. Стимуляция β 1 -рецепторов увеличивает секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, активируя, тем самым, ренин-ангиотензиновую систему. Это приводит к усилению секреции альдостерона. Однако механизмы и значение всех этих сдвигов остаются неясными.

Регуляция секреции других гормонов

Дофамин представляется собой пролактин-ингибирующий гормон; секреция гипоталамических рилизинг гормонов также, по-видимому, контролируется симпатической нервной системой. На периферии симпатическая нервная система (через почечные нервы и катехоламины крови) регулирует секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Катехоламины усиливают секрецию ренина, действуя через β-рецепторы. На фоне блокады α-адренорецепторов стимуляция β-рецепторов усиливает секрецию инсулина островковыми β-клетками поджелудочной железы. Однако, действуя через α-адренорецепторы, норадреналин или адреналин ингибируют секрецию инсулина. Аналогичные изменения наблюдаются и в секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Действуя через β-рецепторы, катехоламины стимулируют секрецию тироксина, кальцитонина, паратгормона и гастрина.

Хромогранин А (ХгА)

Хромогранины представляют собой кислые одноцепочечные гликопротеины, присутствующие в нейросекреторных гранулах. Различают хромогранины А (ХгА), В (секретогранин I) и С (секретогранин II). Ген ХгА у человека расположен на хромосоме 14 и кодирует пептид из 431-445 аминокислотных остатков. При низком рН или высокой концентрации кальция молекулы ХгА образуют агрегаты, которые способствуют формированию секреторных пузырьков и накоплению в них гормонов.
ХгА является, как бы, прогормоном. Эндопептидазы расщепляют его на пептиды меньших
размеров. N-концевые фрагменты ХгА - вазостатин I (ХгА 1-76) и вазостатин II (ХгА 1-115) - препятствуют сужению сосудов. Кроме того, из ХгА образуется катестатин (ХгА 352-372), который блокирует рецепторы ацетилхолина и, тем самым, снижает активность симпатоадреналовой системы.
ХгА вырабатывается не только в мозговом веществе надпочечников, но и вне этих желез - в нейроэндокринных клетках, секретирующих пептидные гормоны. Он обнаруживается в гипофизе, околощитовидных железах, ЦНС и в клетках островков поджелудочной железы.

Адреномедуллин

Адреномедуллин (AM) был впервые выделен из ткани феохромоцитомы, что и послужило причиной ошибочного названия этого вещества. Оно вырабатывается не только в мозговом, но и в корковом веществе надпочечников (в клубочковой зоне), а также во многих других тканях. На самом деле, надпочечники служат лишь минорным источником AM крови. AM (состоящий из 52 аминокислотных остатков) представляет собой продукт расщепления препроадреномедуллина, который кодируется геном, расположенным на хромосоме 11. По своей структуре AM гомологичен кальцитониноподобному пептиду (КПП) и действует как через рецепторы КПП 1-го типа, так и через свои собственные рецепторы. Взаимодействие AM с рецепторами, сопряженными с G-белком, приводит к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточного уровня цАМФ.
Эффекты AM разнообразны. В надпочечниках он, по-видимому, тормозит секрецию альдостерона. AM секретируется также сердечной мышцей, легкими, почками, головным мозгом, а также эндотелием сосудов, вызывая их расширение. Это вещество оказывает и натрийуретическое действие, выделяясь миокардом при застойной сердечной недостаточности. AM стимулирует рост феохромоцитом и многих других опухолей, тормозит апоптоз опухолевых клеток и подавляет иммунные реакции против них.
В ряде тканей присутствует N-концевой фрагмент AM, проадреномедуллин, состоящий из 20 аминокислотных остатков. Этот пептид снижает артериальное давление. Однако его действие обусловлено угнетением передачи нервных импульсов в окончаниях симпатических нервов, а не прямым расслаблением гладких мышц сосудов.

ДРУГИЕ ГОРМОНЫ, СЕКРЕТИРУЕМЫЕ МОЗГОВЫМ ВЕЩЕСТВОМ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников и периферические симпатические нейроны синтезируют и секретируют опиоидные пептиды, включая мет- и лей-энкефалин. Эти вещества запасаются в секреторных гранулах вместе с катехоламина-ми. Они присутствуют также в окончаниях волокон, иннервирующих мозговое вещество надпочечников, и могут снижать симпатическую активность.
В мозговом веществе надпочечников вырабатывается и вазопрессин. Здесь же присутствуют и его рецепторы (V 1 a и V 1 b), через которые, как полагают, вазопрессин регулирует секрецию катехоламинов. В экстрактах мозгового вещества надпочечников обнаруживается также кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), рилизинг-гормон гормона роста (РГГР), соматостатин и пептид гистидин-метионин. Все эти и другие активные пептиды секретируются опухолями мозгового вещества надпочечников и обусловливают некоторые симптомы таких опухолей, но их функция в норме остается неясной.