Наследственные болезни аминокислотного обмена. Нарушения аминокислотного обмена с накоплением метаболитов в тканях

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) - тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы. В результате мутации гена, контролирующего синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных - фенилпировиноградной, фенил-молочной и фенилуксусной кислот. В крови и тканях значительно увеличивается содержание фвнилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА. Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм.
В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.
Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000, в Беларуси - 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные - рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).
Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.
Выделяются три формы этого заболевания. Фенилкетонурия I имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).
Фенилкетонурия //также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.
Фенилкетонурия III наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.
Диагностика заболевания осуществляется биохимическими методами: ещё до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови - высокое содержание фенилаланина. В родильных домах обязательно проводится скрининг-тест на фенилкетонурию.
Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой - от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма - глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм - наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

61. Наследственные болезни углеводного обмена (галактоземии)

К наследственным болезням, связанным с нарушением обмена углеводов, относят, например, галактоземию , при которой нарушен процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу. В результате галактоза и продукты ее обмена накапливаются в клетках и оказывают повреждающее действие на печень, центральную нервную систему и др. Клинически галактоземия проявляется поносом, рвотой с первых дней жизни ребенка, стойкой желтухой в связи с поражением и увеличением размеров печени, помутнением хрусталика (катаракта), задержкой умственного и физического развития.

К наследственным нарушениям обмена углеводов относится сахарный диабет (см. Диабет сахарный) и ряд других заболеваний.

Патология углеводного обмена. Увеличение содержания глюкозы в крови - гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны. Понижение содержания глюкозы в крови - гипогликемия - может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.

Генетически обусловленные дефекты ферментов У. о. являются причиной многих наследственных болезней . Примером генетически обусловленного наследственного нарушения обмена моносахаридов может служить галактоземия , развивающаяся в результате дефекта синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Признаки галактоземии отмечают также при генетическом дефекте УДФ-глюкоза-4-эпимеразы. Характерными признаками галактоземии являются гипогликемия, галактозурия, появление и накопление в крови наряду с галактозой галактозо-1-фосфата, а также снижение массы тела, жировая дистрофия и цирроз печени, желтуха, катаракта, развивающаяся в раннем возрасте, задержка психомоторного развития. При тяжелой форме галактоземии дети часто погибают ни первом году жизни вследствие нарушений функций печени или пониженной сопротивляемости инфекциям.

Примером наследственной непереносимости моносахаридов является непереносимость фруктозы, которая вызывается генетическим дефектом фруктозофосфатальдолазы и в ряде случаев - снижением активности Фруктоза-1,6-дифосфат-альдолазы. Болезнь характеризуется поражениями печени и почек. Для клинической картины характерны судороги, частая рвота, иногда коматозное состояние. Симптомы заболевания появляются в первые месяцы жизни при переводе детей на смешанное или искусственное питание. Нагрузка фруктозой вызывает резкую гипогликемию.

Заболевания, вызванные дефектами в обмене олигосахаридов, в основном заключаются в нарушении расщепления и всасывания углеводов пищи, что происходит главным образом в тонкой кишке. Мальтоза и низкомолекулярные декстрины, образовавшиеся из крахмала и гликогена пищи под действием a-амилазы слюны и сока поджелудочной железы, лактоза молока и сахароза расщепляются дисахаридазами (мальтазой, лактазой и сахаразой) до соответствующих моносахаридов в основном в микроворсинках слизистой оболочки тонкой кишки, а затем, если процесс транспорта моносахаридов не нарушен, происходит их всасывание. Отсутствие или снижение активности дисахаридаз к слизистой оболочке тонкой кишки служит главной причиной непереносимости соответствующих дисахаридов, что часто приводит к поражению печени и почек, является причиной диареи, метеоризма (см. Мальабсорбции синдром ). Особенно тяжелыми симптомами характеризуется наследственная непереносимость лактозы, обнаруживающаяся обычно с самого рождения ребенка. Для диагностики непереносимости сахаров применяют обычно нагрузочные пробы с введением натощак per os углевода, непереносимость которого подозревают. Более точный диагноз может быть поставлен путем биопсии слизистой оболочки кишечника и определения в полученном материале активности дисахаридаз. Лечение состоит в исключении из пищи продуктов, содержащих соответствующий дисахарид. Больший эффект наблюдают, однако, при назначении ферментных препаратов, что позволяет таким больным употреблять обычную пищу. Например, в случае недостаточности лактазы, содержащий ее ферментный препарат, желательно добавлять в молоко перед употреблением его в пищу. Правильный диагноз заболеваний, вызванных недостаточностью дисахаридаз, крайне важен. Наиболее частой диагностической ошибкой в этих случаях являются установление ложного диагноза дизентерии, других кишечных инфекций, и лечение антибиотиками, приводящее к быстрому ухудшению состояния больных детей и тяжелым последствиям.

Заболевания, вызванные нарушением обмена гликогена, составляют группу наследственных энзимопатий, объединенных под названием гликогенозов . Гликогенозы характеризуются избыточным накоплением гликогена в клетках, которое может также сопровождаться изменением структуры молекул этого полисахарида. Гликогенозы относят к так называемым болезням накопления. Гликогенозы (гликогенная болезнь) наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с полом типу. Почти полное отсутствие в клетках гликогена отмечают при агликогенозе, причиной которого является полное отсутствие или сниженная активность гликогенсинтетазы печени.

Заболевания, вызванные нарушением обмена различных гликоконъюгатов, в большинстве случаев являются следствием врожденных нарушений распада гликолипидов, гликопротеинов или гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в различных органах. Они также являются болезнями накопления. В зависимости от того, какое соединение аномально накапливается в организме, различают гликолипидозы, гликопротеиноды, мукополисахаридозы. Многие лизосомные гликозидазы, дефект которых лежит в основе наследственных нарушений углеводного обмена, существуют в виде различных форм, так называемых множественных форм, или изоферментов. Заболевание может быть вызвано дефектом какого-либо одного изофермента. Так, например. болезнь Тея - Сакса - следствие дефекта формы AN-ацетилгексозаминидазы (гексозаминидазы А), в то время как дефект форм А и В этого фермента приводит к болезни Сандхоффа.

Большинство болезней накопления протекает крайне тяжело, многие из них пока неизлечимы. Клиническая картина при различных болезнях накопления может быть сходной, и, напротив, одно и то же заболевание может проявляться по-разному у разных больных. Поэтому необходимо в каждом случае устанавливать ферментный дефект, выявляемый большей частью в лейкоцитах и фибробластах кожи больных. В качестве субстратов применяют гликоконьюгаты или различные синтетические гликозиды. При различных мукополисахаридозах , а также при некоторых других болезнях накопления (например, при маннозидозе) выводятся с мочой в значительных количествах различающиеся по структуре олигосахариды. Выделение этих соединений из мочи и их идентификацию проводят с целью диагностики болезней накопления. Определение активности фермента в культивируемых клетках, выделенных из амниотической жидкости, получаемой при амниоцентезе при подозрении на болезнь накопления, позволяет ставить пренатальный диагноз.

При некоторых заболеваниях серьезные нарушения У. о. возникают вторично. Примером такого заболевания является диабет сахарный , обусловленный либо поражением b-клеток островков поджелудочной железы, либо дефектами в структуре самого инсулина или его рецепторов на мембранах клеток инсулинчувствительных тканей. Алиментарные гипергликемия и гиперинсулинемия ведут к развитию ожирения, что увеличивает липолиз и использование неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в качестве энергетического субстрата. Это ухудшает утилизацию глюкозы в мышечной ткани и стимулирует глюконеогенез. В свою очередь, избыток в крови НЭЖК и инсулина ведет к увеличению синтеза в печени триглицеридов (см. Жиры ) и холестерины и, соответственно, к увеличению концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Одной из причин, способствующих развитию таких тяжелых осложнений при диабете, как катаракта, нефропатия, англопатия и гипоксия тканей, является неферментативное гликозилирование белков.

62. Наследственные болезни соединительной ткани (мукополисахаридозы)

Мукополисахаридозы или сокращенно МПС, или MPS (от (мукополисахариды + -ōsis)) - группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов (GAG, мукополисахаридов), вызванных недостаточностью лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Заболевания связаны с наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде «болезни накопления» и приводят к различным дефектам костной, хрящевой, соединительной тканей.

Виды заболеваний

В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют несколько основных типов мукополисахаридозов:

I тип - синдром Гурлер (мукомполисахаридоз I H - Hurler), синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S - Hurler-Scheie), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - Scheie). Обусловлен дефицитом альфа-L-идуронидазы (фермент катаболизма мукополисахаридов). Заболевание постепенно приводит к накоплению в тканях гепарансульфата и дерматансульфата. Выделяют три фенотипа: синдром Гурлера, синдром Шейе и синдром Гурлера-Шейе.
II тип - синдром Хантера
III тип - синдром Санфилиппо
IV тип - синдром Моркио
V тип - синдром Шейе
VI тип - синдром Марото-Лами
VII тип - синдром Слая дефицит р-глюкуронидазы

63. Менделизирующие признаки у человека

Менделирующими признаками называются те, наследование которых про исходит по закономерностям, установленным Г. Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от греч.monos-один) то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (от лат.penetrans-проникающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака).
Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцеплено, или в ДНК органоидов, то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя.
Общие законы наследственности одинаковы для всех эукариот. У человека также имеются менделирующие признаки, и для него характерны все типы их наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с половыми хромосомами (с гомологичным участком Х- и У-хромосом).

Типы наследования менделирующих признаков:
I. Аутосомно-доминантный тип наследования. По аутосомно-доминантному типу наследуются некоторые нормальные и патологические признаки:
1) белый локон над лбом;
2) волосы жесткие, прямые (ежик);
3) шерстистые волосы - короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные;
4) кожа толстая;
5) способность свертывать язык в трубочку;
6) габсбургская губа - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот;
7) полидактилия (от греч.polus – многочисленный, daktylos- палец) – многопалость, когда имеется от шести и более пальцев;
8) синдактилия (от греч. syn - вместе)-сращение мягких или костных тканей фаланг двух или более пальцев;
9) брахидактилия (короткопалость) – недоразвитие дистальных фаланг пальцев;
10) арахнодактилия (от греч. агаhna – паук) – сильно удлиненные «паучьи» пальцы

II. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:
1)волосы мягкие, прямые;
2)кожа тонкая;
3)группа крови Rh-;
4)неощущение горечи вкуса фенилкарбамида;
5)неумение складывать язык в трубочку;
6)фенилкетонурия – блокируется превращение фенилаланина в тирозин, который превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом (признаки – судорожные синдромы, отставание в психическом развитии, импульсивность, возбудимость, агрессия);
7)галактоземия - накопление в крови галактозы, которая тормозит всасывание глюкозы и оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталика глаза;
8)альбинизм.
Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.
Некоторые признаки долгое время считались менделевскими, однако их механизм наследования, вероятно, основывается на более сложной генетической модели и, возможно, задействует более одного гена. К ним относятся:
цвет волос
цвет глаз
палец Мортона
скручивание языка

64. Наследственные болезни циркулирующих белков (талассемии)

Талассемия (анемия Кули) - наследуемое по рецессивному типу (двухаллельная система) в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина. В норме основным вариантом гемоглобина (97%) взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3% гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящем из двух альфа- и двух дельта-цепей. Существуют два гена HBA1 и HBA2, кодирующих мономер альфа и один HBB ген, кодирующий мономер бета. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определенного вида.

65. Кареотип человека. Строение и виды хромосом. См. вопр. 12 и 22

66. . Наследственные болезни циркулирующих белков (серповидноклеточная анемия)

Серповидноклеточная анемия - это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение - так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием). У носителей, гетерозиготных по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских

Общее представление о нарушении белкового обмена можно получить при изучении азотистого равновесия организма и окружающей среды.

Нарушения азотистого равновесия

Нарушение азотистого равновесия проявляется в виде положительного или отрицательного азотистого баланса.

Положительный азотистый баланс - такое состояние, когда из организма выводится меньше азота, чем поступает с пищей. Наблюдается оно во время роста организма, при беременности, а также после голодания, при избыточной секреции анаболических гормонов (соматотропный гормон, андрогены и др.) и при назначении их с лечебной целью.

Анаболическое действие гормонов заключается в усилении процессов синтеза белка по сравнению с его распадом. Таким действием обладают следующие" гормоны.

Соматотропный гормон усиливает окисление жира и мобилизацию нейтрального жира и ведет, таким образом, к достаточному освобождению энергии, необходимой для процессов синтеза белка.

Половые гормоны усиливают процессы синтеза белка.

Инсулин облегчает переход аминокислот через клеточные мембраны внутрь клеток и, таким образом, способствует синтезу белка и ослабляет глюконеогенез. Недостаток инсулина ведет к снижению синтеза белка и к увеличению глюконеогенеза.

Отрицательный азотистый баланс - состояние, когда из организма выводится больше азота, чем поступает с пищей. Отрицательный азотистый баланс развивается при голодании, протеинурии, инфекционных заболеваниях, травмах, термических ожогах, хирургических операциях, при избыточной секреции или назначении катаболических гормонов (кортизол, тироксин и др.).

Катаболическое действие гормонов заключается в усилении процессов распада белков по сравнению с процессами синтеза. Таким действием обладают следующие гормоны.

Тироксин увеличивает количество активных сульфгидрильных групп в структуре некоторых ферментов - активируются тканевые катепсины и усиливается их протеолитическое действие. Тироксин повышает активность аминооксидаз - увеличивается дезаминирование некоторых аминокислот. При гипертиреозе у больных развивается отрицательный азотистый баланс и креатинурия.

При дефиците гормонов щитовидной железы, например при гипотиреозе, недостаточность катаболического действия гормона проявляется в виде положительного азотистого баланса и накопления креатина.

Глюкокортикоидные гормоны (кортизол и др.) усиливают распад белков. Расход белков увеличивается на нужды глюконеогенеза; при этом также замедляется синтез белка.

Обмен белков может быть нарушен на разных этапах превращений принятых с пищей белковых веществ. Можно выделить следующие нарушения:

1) при поступлении, переваривании и всасывании белков в желудочно-кишечном тракте;
2) при синтезе и распаде белков в клетках и тканях организма;
3) при межуточном обмене аминокислот;
4) на конечных этапах белкового обмена;
5) в белковом составе плазмы крови.

Нарушения поступления, переваривания и всасывания белков в желудочно-кишечном тракте

Расстройства секреции отдельных протеолитических ферментов желудочного тракта, как правило, не вызывают серьезных нарушений белкового обмена. Так, полное прекращение секреции пепсина с желудочным соком не отражается на степени расщепления белков в кишечнике, но существенно влияет на скорость его расщепления и появления отдельных свободных аминокислот.

Отщепление отдельных аминокислот в желудочно-кишечном тракте происходит неравномерно. Так, тирозин и триптофан в норме отщепляются от белков уже в желудке, а другие аминокислоты - лишь под действием протеолитических ферментов кишечного сока. Состав аминокислот в содержимом кишечника в начале и конце кишечного переваривания различен.

Аминокислоты могут поступать в систему воротной вены в различном соотношении. Относительный дефицит даже одной незаменимой аминокислоты затрудняет весь процесс биосинтеза белков и создает относительный избыток других аминокислот с накоплением в организме промежуточных продуктов обмена этих аминокислот.

Подобные нарушения обмена, связанные с запаздыванием отщепления тирозина и триптофана, возникают при ахилии и субтотальной резекции желудка.

Нарушение всасывания аминокислот может возникнуть при патологических изменениях стенки тонкого кишечника, например при воспалении, отеке.

Нарушения синтеза и распада белка

Синтез белка происходит внутри клеток. Характер синтеза зависит от генетического набора на хромосомах в ядре клетки. Под воздействием генов, специфических для каждого вида белка в каждом организме, активируются ферменты, и в ядре клетки происходит синтез информационной рибонуклеиновой кислоты (и-РНК). и-РНК является зеркальной копией дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящейся в ядре клетки.

Синтез белка происходит в цитоплазме клетки на рибосомах. Под воздействием и-РНК на рибосомах синтезируется матричная РНК (м-РНК), которая является копией и-РНК и содержит закодированную информацию о виде и последовательности расположения аминокислот в молекуле синтезируемого белка.

Для включения аминокислот в молекулу белка в соответствии с матрицей (м-РНК) необходима их активация. Функция активации аминокислот выполняет фракция РНК, называемая растворимой, или транспортной (т-РНК). Активация аминокислот сопровождается их фосфорилированием. Присоединение аминокислот посредством т-РНК к определенным группировкам нуклеотидов м-РНК осуществляется при дефосфорилировании их за счет энергии гуанизинтрифосфата. Синтезированный белок выполняет специфическую функцию в клетке или транспортируется из клетки и выполняет свою функцию как белок крови, антитело, гормон, фермент.

Регуляция синтеза белка в клетке генетически обусловлена наличием не только структурных генов, ведающих последовательностью расположения оснований нуклеотидов при синтезе и-РНК, но и дополнительных регулирующих генов. В регуляции синтеза белка в клетке принимают участие еще по крайней мере два гена - ген-оператор и регулирующий ген.

Регулирующий ген ведает синтезом репрессора, который является ферментом и тормозит в конечном итоге деятельность структурных генов и образование и-РНК.

Ген-оператор, или оперирующий ген, непосредственно подчиняется действию репрессора, вызывающего в одном случае репрессию, а в другом - дерепрессию: появление синтеза ряда ферментов, синтезирующих и-РНК. Оперирующий ген составляет единое целое со структурными генами, образуя так называемый оперон.

Репрессивное вещество может находиться в двух состояниях: активном и неактивном. В активном состоянии репрессор действует на оперирующий ген, прекращает его воздействия на структурные гены и в конечном итоге прекращает синтез и-РНК и синтез белка.

Активаторы репрессора носят название корепрессоров. Ими могут быть как определенная концентрация регулируемого белка, так и факторы, образовавшиеся в результате действия этого белка.

Регуляция синтеза белка осуществляется следующим образом. При недостатке белка в клетке прекращается действие репрессора на оперон. Увеличивается синтез и-РНК и м-РНК. и на рибосомах начинается синтез белковых молекул. Концентрация белка увеличивается. Если синтезированный белок недостаточно быстро метаболизируется, его количество продолжает нарастать. Определенная концентрация этого белка, или факторов, образовавшихся под его действием, может служить корепрессором синтеза, активируя репрессор. Прекращается влияние оперирующего гена на структурные гены и прекращается в конечном итоге синтез белка. Его концентрация снижается и т. д.

При нарушении регуляции синтеза белка могут возникать патологические состояния, связанные как с избыточным синтезом, так и с недостаточным синтезом белка.

Синтез белка может быть нарушен под действием различных внешних и внутренних болезнетворных факторов:

а) при неполноценности аминокислотного состава белков;
б) при патологических мутациях генов, связанных как с появлением патогенных структурных генов, так и с отсутствием нормальных регулирующих и структурных генов;
в) при блокировании гуморальными факторами ферментов, ведающих процессами репрессии и дерепрессии синтеза белка в клетках;
г) при нарушении соотношения анаболических и катаболических факторов, регулирующих синтез белка.

Отсутствие в клетках даже одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка.

Биосинтез белка может нарушаться не только при отсутствии отдельных незаменимых аминокислот, но и при нарушении соотношения между количеством незаменимых аминокислот, поступающих в организм. Потребность в отдельных незаменимых аминокислотах связана с их участием в синтезе гормонов, медиаторов, биологически активных веществ.

Недостаточное поступление в организм незаменимых аминокислот вызывает не только общие Нарушения синтеза белка, но и избирательно нарушает синтез отдельных белков. Недостаток незаменимой аминокислоты может сопровождаться характерными для нее нарушениями.

Триптофан . При длительном исключении из пищевого рациона у крыс развивается васкуляризация роговицы и катаракта. У детей ограничение триптофана в пище сопровождается снижением концентрации плазменных белков.

Лизин . Отсутствие в пище сопровождается у людей появлением тошноты, головокружения, головной боли и повышенной чувствительности к шуму.

Аргинин . Отсутствие в пище может привести к угнетению сперматогенеза.

Лейцин . Относительный избыток его по сравнению с другими незаменимыми аминокислотами у крыс угнетает рост из-за соответствующего нарушения усвоения изолейцина.

Гистидин . Недостаток его сопровождается снижением концентрации гемоглобина.

Метионин . Исключение его из пищи сопровождается жировым перерождением печени, обусловленным недостатком лабильных метильных групп для синтеза лецитина.

Валин . Недостаток его ведет к задержке роста, похуданию, развитию кератозов.

Заменимые аминокислоты существенно влияют на потребность в незаменимых аминокислотах. Например, потребность в метионине определяется содержанием цистина в диете. Чем больше в пище цистина, тем меньше расходуется метионина для биологического синтеза цистина. Если в организме скорость синтеза заменимой аминокислоты становится недостаточной, появляется повышенная потребность в ней.

Некоторые заменимые аминокислоты становятся незаменимыми, если они не поступают с пищей, так как организм не справляется с быстрым их синтезом. Так, недостаток цистина ведет к торможению роста клеток даже при наличии всех остальных аминокислот в среде.

Нарушения регуляции синтеза белка - антител - может наблюдаться при некоторых аллергических заболеваниях. Так, в иммунокомпетентных клетках (клетки лимфоидного ряда), продуцирующих антитела, обычно репрессирована выработка аутоантител. В процессе эмбрионального развития при смене фаз (стадия нервной трубки, листков мезенхимы) происходит дерепрессия синтеза аутоантител. В тканях определяются аутоантитела, которые участвуют в рассасывании тканей прежних фаз развития эмбриона. Такая смена активности репрессоров происходит несколько раз. Во взрослом организме синтез аутоантител репрессирован. Так, например, репрессирован синтез аутоантител к антигенам собственных эритроцитов. Если, в зависимости от группы крови в эритроцитах находится агглютининоген А, то в плазме крови отсутствуют α-агглютинины, выработка которых надежно репрессирована. На этой основе возможна трансплантация крови и кроветворной ткани (костного мозга).

К некоторым тканям (хрусталик глаза, нервная ткань, тестикулы) выработка аутоантител не репрессирована, но эти ткани в силу своих анатомических и функциональных особенностей изолированы от иммунокомпетентных клеток и в норме выработки аутоантител не происходит. При нарушении анатомической изоляции (повреждение) начинается выработка аутоантител и возникают аутоаллергические заболевания.

Нарушения обмена аминокислот

Нарушения дезаминирования . Окислительное дезаминирование осуществляется в результате последовательных превращений аминокислот в реакциях переаминирования и дезаминирования:

Аминокислоты при участии специфических трансаминаз вначале переаминируются с α-кетоглютаровой кислотой. Образуется кетокислота и глютамат. Глютамат под действием дегидрогеназы подвергается окислительному дезаминированию с освобождением аммиака и образованием α-кетоглютарата. Реакции обратимы. Таким образом образуются новые аминокислоты. Включение а-кетоглютаровой кислоты в цикл Кребса обеспечивает включение аминокислот в энергетический обмен. Окислительное дезаминирование определяет и образование конечных продуктов белкового обмена.

С переаминированием связано образование аминосахаров, порфиринов, креатина и дезаминирование аминокислот. Нарушение переаминирования возникает при недостатке витамина В6, так как его форма - фосфопиридоксаль - является активной группой трансаминаз.

Соотношение субстратов переаминирования определяет направление реакции. При нарушении мочевинообразования происходит ускорение переаминирования.

Ослабление дезаминирования возникает при снижении активности ферментов - аминооксидаз и при нарушении окислительных процессов (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В 2).

При нарушении дезаминирования аминокислот увеличивается выделение аминокислот с мочой (аминоацидурия), уменьшается мочевинообразование.

Нарушения декарбоксилирования . Декарбоксилирование аминокислот сопровождается выделением СО 2 и образованием биогенных аминов:

В животном организме декарбоксилированию подвергаются лишь некоторые аминокислоты с образованием биогенных аминов: гистидин (гистамин), тирозин (тирамин), 5-гидрокситриптофан (серотонин), глютаминовая кислота (γ-аминомасляная кислота) и продукты дальнейших превращений тирозина и цистина: 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА, окситирамин) и цистеиновая кислота (таурин) (рис. 47).

Биогенные амины проявляют свое действие уже при малых концентрациях. Накопление аминов в больших концентрациях представляет серьезную опасность для организма. В нормальных условиях амины быстро устраняются под действием аминоксидазы, которая окисляет их в альдегиды:

При этой реакции образуется свободный аммиак. Инактивация аминов достигается также путем их связывания с белками.

Накопление биогенных аминов в тканях и крови и проявление их токсического действия возникает; при усилении активности декарбоксилаз, торможении активности оксидаз и нарушении связывания их с белками.

При патологических процессах, сопровождающихся угнетением окислительного дезаминирования, превращение аминокислот в большей степени происходит путем декарбоксилирования с накоплением биогенных аминов.

Нарушения обмена отдельных аминокислот . Существует ряд наследственных заболеваний человека, связанных с врожденными дефектами обмена отдельных аминокислот. Эти нарушения обмена аминокислот связаны с генетически обусловленным нарушением синтеза белковых групп ферментов, осуществляющих превращения аминокислот (табл. 24).

Нарушения обмена фенилаланина (фенилкетонурия) . Причиной заболевания является недостаток фермента - фенилаланингидроксилазы в печени, вследствие чего блокировано превращение фенилаланина в тирозин (рис. 48). Концентрация фенилаланина в крови достигает 20-60 мг% (в норме около 1,5 мг%). Продукты его, метаболизма, в частности кетокислота - фенилпируват, оказывают токсическое воздействие на нервную систему. Нервные клетки коры головного мозга разрушаются и замещаются разрастанием микроглиальных элементов. Развивается фенилпировиноградная олигофрения. Фенилпируват появляется в моче и дает зеленую окраску с трихлорным железом. Эта реакция проводится у новорожденных и служит для ранней диагностики фенилкетонурии.

При развитии заболевания уже в 6-месячном возрасте у ребенка отмечаются признаки недостаточного умственного развития, просветление цвета кожи и волос, общее возбуждение, усиление рефлексов, повышение тонуса мышц и основного обмена, эпилепсия, микроцефалия и др.

Просветление цвета кожи и волос развивается из-за недостаточной выработки меланина, так как в результате накопления фенилаланина блокируется метаболизм тирозина.

Развивается недостаточность синтеза катехоламинов, снижается уровень других свободных аминокислот в плазме крови. Увеличивается выделение кетоновых тел с мочой.

Исключение фенилаланина из диеты ведет к снижению содержания фенилаланина и его производных в крови и препятствует развитию фенил-кетонурии.

Нарушение обмена гомогентизиновой кислоты (продукта метаболизма тирозина) - алкаптонурия - возникает при недостатке фермента - оксидазы гомогентизиновой кислоты (рис. 49).

При этом гомогентизиновая кислота не переходит в малеилацетоуксусную кислоту (не происходит разрыва гидрохинонового кольца). В нормальных условиях гомогентизиновая кислота в крови не определяется. При недостаточности фермента гомогентизиновая кислота появляется в крови и выводится из организма с мочой. Отмечается характерное потемнение мочи, особенно в щелочной среде.

Отложение производных гомогентизиновой кислоты в тканях вызывает пигментацию соединительной ткани - охроноз. Пигмент откладывается в суставных хрящах, в хрящах носа, ушных раковинах, в эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких, в эпидермисе. Алкаптонурии часто сопутствует почечнокаменная болезнь.

Нарушение обмена тирозина - альбинизм . Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах - клетках, синтезирующих пигмент меланин (рис. 50).

При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвете белесым оволосением (альбинизм), наблюдаются светобоязнь, нистагм, просвечивание радужной оболочки, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает воспалительные изменения кожи - эритему.

Альбинизм может сопровождаться глухотой, немотой, эпилепсией, полидактилией и олигофренией. Интеллект таких больных чаще нормальный.

Нарушения обмена гистидина . Мастоцитоз - наследственная болезнь, сопровождаемая усиленной пролиферацией тучных клеток. Причиной заболевания считают повышение активности гистидинде-карбоксилазы - фермента, катализирующего синтез гистамина. Гистамин накапливается в печени, селезенке и других органах. Болезнь характеризуется поражениями кожи, Нарушениями сердечной деятельности и функции желудочно-кишечного тракта. Отмечается повышенная экскреция с мочой гистамина.

Гипераминацидурии . Возникают при нарушении реабсорбции аминокислот в почечных канальцах (почечная гипераминоацидурия, например цистиноз, цистинурия) или при увеличении концентрации аминокислот в крови (внепочечная гипераминоацидурия, например фенилкетонурия, цистатионурия).

Цистиноз . Наблюдается при врожденном дефекте реабсорбции в канальцах почек цистина, цистеина и других нециклических аминокислот. Экскреция аминокислот с мочой может увеличиваться при этом в 10 раз. Экскреция цистина и цистеина возрастает в 20-30 раз. Цистин откладывается в почках, селезенке, коже, печени. Цистиноз сопровождается глюкозурией, гиперкалиурией, протеинурией и полиурией.

При цистинурии экскреция цистина может увеличиваться до 50 раз по сравнению с нормой, сопровождаясь угнетением реабсорбции лизина, аргинина и орнитина в почечных канальца^. Уровень цистина в крови не превышает нормы. Не обнаружено нарушений в межуточном обмене этих аминокислот. Повышенная экскреция аминокислот может привести к нарушениям синтеза белка и белковой недостаточности.

Нарушения конечных этапов белкового обмена

Нарушения мочевинообразования. Конечными продуктами распада аминокислот являются аммиак, мочевина, СО 2 и Н 2 О. Аммиак образуется во всех тканях в результате дезаминирования аминокислот. Аммиак токсичен, при его накоплении повреждается протоплазма клеток. Для связывания аммиака и его обезвреживания существуют два механизма: в печени образуется мочевина, а в других тканях аммиак присоединяется к глютаминовой кислоте (амидирование) - образуется глютамин. В дальнейшем глютамин отдает аммиак для синтеза новых аминокислот, превращения которых завершаются образованием мочевины, выделяемой с мочой. Из всего азота мочи на долю мочевины приходится 90% (аммиака около 6%).

Синтез мочевины происходит в печени в цитруллинаргининорнитиновым цикле (рис. 51). Существуют заболевания, связанные с наследственным дефектом ферментов мочевинообразования.

Аргининсукцинатурия . Заключается в гипераминоацидурии (аргининоянтарная кислота) и в олигофрении. Причина - дефект фермента аргининосукцинатлиазы.

Аммонийемия . В крови увеличена концентрация аммиака. Повышена экскреция глютамина с мочой. Причина заболевания - блокирование карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы, катализирующих связывание аммиака и образование орнитина в цикле мочевинообразования.

Цитруллинурия . Концентрация цитруллина в крови может увеличиваться сверх нормы в 50 раз. С мочой экскретируется до 15 г цитруллина в сутки. Причина - наследственный дефект аргининсукцинат-синтетазы.

Активность ферментов синтеза мочевины нарушается и при заболеваниях печени (гепатиты, застойный цирроз), гипопротеинемиях, угнетении окислительного фосфорилирования. В крови и тканях накапливается аммиак - развивается аммонийная интоксикация.

Наиболее чувствительны к избытку аммиака клетки нервной системы. Кроме непосредственного повреждающего действия аммиака на нервные клетки, аммиак связывается глютаматом, в результате чего он выключается из обмена. При ускорении переаминирования аминокислот с α-кето-глютаровой кислотой, она не включается в цикл Кребса, ограничивается окисление пировиноградной и уксусной кислот и они превращаются в кетоновые тела. Снижается потребление кислорода. Развивается коматозное состояние.

Нарушения обмена мочевой кислоты . Подагра. Мочевая кислота - конечный продукт обмена аминопуринов (аденин и гуанин) у человека. У рептилий и птиц мочевая кислота является конечным продуктом обмена всех азотистых соединений. В крови у человека обычно содержится 4 мг% мочевой кислоты. При избыточном потреблении продуктов, богатых пуриновыми нуклеотидами и аминокислотами, из которых в организме синтезируются пуриновые основания (печень, почки), в организме увеличивается количество мочевой кислоты. Концентрация ее возрастает также при нефритах, лейкемиях. Возникает гиперурекемия.

Иногда гиперурекемия сопровождается отложением солей мочевой кислоты в хрящах, сухожильных влагалищах, ночках, коже и мышцах, так как мочевая кислота плохо растворима. Вокруг отложений кристаллических уратов возникает воспаление - создается грануляционный вал, окружающий омертвевшие ткани, образуются подагрические узлы. Урекемия может сопровождаться выпадением солей мочевой кислоты в мочевых путях с образованием конкрементов.

Патогенез подагры не ясен. Предполагают, что заболевание носит наследственный характер и связано с нарушением факторов, поддерживающих мочевую кислоту в растворимом состоянии. Эти факторы связаны с обменом мукополисахаридов и мукопротеидов, которые образуют центр кристаллизации. При нарушении функции печени (интоксикация) увеличивается отложение уратов в тканях и выделение уратов с мочой.

Нарушения белкового состава крови

Гипопротеинемия - уменьшение общего количества белка в крови, возникающее главным образом за счет уменьшения альбуминов.

В механизме возникновения гипопротеинемии основными патогенетическими факторами являются приобретенные ими наследственно обусловленные нарушения синтеза белков крови, выход сывороточных белков из кровеносного русла без последующего возврата в сосуды и разжижение крови.

Нарушения синтеза белков крови зависят от ослабления синтетических процессов в организме (голодание, нарушение усвоения пищевых белков, авитаминозы, истощение организма вследствие длительной инфекционной интоксикации или злокачественных новообразований и пр.).

Синтез белков крови может снижаться и при нарушении функции органов и тканей, продуцирующих эти белки. При заболеваниях печени (гепатиты, цирроз) снижается содержание в плазме крови альбумина, фибриногена, протромбина. Встречаются наследственные дефекты синтеза тех или иных белковых фракций крови, например наследственные формы: афибриногенемия и агаммаглобулинемия. Выраженная недостаточность синтеза гамма-глобулина связана с полным отсутствием у таких больных плазматических клеток во всех тканях и значительным уменьшением количества лимфоцитов в лимфатических узлах.

Выход белков из кровеносного русла наблюдается при:

а) кровопотерях, ранениях, больших кровоизлияниях;
б) плазмо-потерях, в частности ожогах;
в) повышении проницаемости стенки капилляров, например при воспалении и венозном застое.

При обширных воспалительных процессах падает в крови содержание альбуминов вследствие их выхода из сосудов в интерстициальное пространство (рис. 52). Большое количество альбуминов обнаруживается также в асцитической жидкости при портальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Гипоальбуминемия может возникать при нарушении процессов реабсорбции белка в почках, например при нефрозах.

При гипопротеинемии вследствие уменьшения содержания альбуминов падает онкотическое давление крови, что приводит к возникновению отеков.

При абсолютном понижении количества альбуминов в крови нарушается связывание и транспорт катионов (кальция, магния), гормонов (тироксина), билирубина и других веществ, что сопровождается рядом функциональных расстройств.

При дефиците гаптоглобина, белка из фракции α 2 -глобулинов, нарушается связывание и транспорт гемоглобина, освобождающегося при физиологическом гемолизе эритроцитов, и гемоглобин теряется с мочой.

Падение синтеза антигемофильного глобулина из фракции β 2 -глобулинов приводит к кровоточивости.

При недостатке трансферрина, относящегося к β 1 -глобулинам, нарушается перенос железа.

Основным последствием гипо- или агаммаглобулинемии является снижение иммунитета из-за нарушения выработки антител (γ-глобулинов). В то же время отсутствует реакция на гомологичные трансплантаты (не образуются антитела к чужеродной ткани и возможно ее приживление).

Гиперпротеинемия . Чаще развивается относительная гиперпротеинемия с повышением концентрации белков в крови, хотя абсолютное их количество не увеличивается. Такое состояние возникает при сгущении крови вследствие потери организмом воды.

Абсолютная гиперпротеинемия, как правило, связана с гиперглобулинемией. Например, увеличение содержания γ-глобулинов характерно для инфекционных заболеваний, когда происходит интенсивная продукция антител. Гипергаммаглобулинемия может возникать как компенсаторная реакция на недостаток в крови альбуминов. Например, при хронических заболеваниях печени (цирроз) нарушается синтез альбуминов; количество белков в крови не уменьшается, а возрастает за счет интенсивного синтеза γ-глобулинов. При этом могут образовываться неспецифические γ-глобулины.

Преобладание глобулинов над альбуминами изменяет альбуминово-глобулиновый коэффициент крови в сторону его уменьшения (в норме равен 2-2,5).

При некоторых патологических процессах и заболеваниях изменяется в крови процентное соотношение отдельных белковых фракций, хотя общее содержание белка существенно не изменяется. Например, при воспалении увеличивается концентрация защитного белка пропердина (от лат. perdere - разрушать). Пропердин в сочетании с комплементом обладает бактерицидными свойствами. В его присутствии подвергаются лизису бактерии и некоторые вирусы. Содержание пропердина в крови уменьшается при ионизирующей радиации.

Парапротеинемия . Значительная гиперпротеинемия (до 12- 15% и более белка в крови) отмечается при появлении большого количества аномальных глобулинов. Типичным примером изменения синтеза глобулинов является миелома (плазмоцитома). Миелома - разновидность лейкозов (парапротеинемический ретикулоз).

При γ-миеломе ненормальные глобулины синтезируются опухолевыми клонами плазматических клеток, которые поступают в периферическую кровь, составляя 60% и более от общего числа лейкоцитов. Патологический миеломный белок не обладает свойством антител. Он имеет малый молекулярный вес, проходит через почечный фильтр, откладывается в почках, способствуя в 80% случаев развитию почечной недостаточности. При миеломе резко ускоряется РОЭ (60-80 мм в час) вследствие преобладания глобулинов над альбуминами.

Существует заболевание макроглобулинемия Вальденстрема, характеризующееся опухолевидным разрастанием клеток лимфоидного ряда и повышенной продукцией макроглобулинов с молекулярным весом выше 1 000 000. Макроглобулины приближаются к глобулинам группы М (JqM); в норме их имеется не более 0,12%. При описываемом заболевании содержание их достигает 80% от общего количества белка в плазме, вязкость крови увеличивается в 10-12 раз, что затрудняет работу сердца.

Нарушение обмена при самых различных заболеваниях может сопровождаться появлением в крови совершенно новых белков. Например, в острой фазе ревматизма, при стрептококковой, пневмококковой инфекциях, инфаркте миокарда в сыворотке крови найден С-реактивный белок (С-реактивным он назван потому, что дает реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков). С-реактивный белок при электрофорезе перемещается между α- и β-глобулинами; к антителам не относится. По-видимому, его появление отражает реакцию ретикулоэндотелиальной системы на продукты распада тканей.

К необычному белку крови относится также криоглобулин, который в электрическом поле передвигается с γ-глобулинами. Криоглобулин способен выпадать в осадок при температуре ниже 37°. Он появляется при миеломе, нефрозе, циррозе печени, лейкоцитах и других заболеваниях. Наличие криоглобулина в крови больных опасно, так как при сильном местном охлаждении белок выпадает в осадок, что способствует образованию тромбов и некрозу тканей.

Так как азотистый обмен объединяет преимущественно обмен белков, структурными единицами которых являются аминокислоты. Нарушение этого обмена называется протеинопатиями, т.е. болезнями «специфических белков». Для таких нарушений Полингом в 1049 году было введено понятие «молекулярных болезней» или «молекулярных патологий».

Протеинопатии бывают:

1. Ферментные (ферментопатии или энзимопатии);

2. Неферментные (связанны с дефектами неферментативных белков, выполняющих другие функции: транспортную, иммунологическую, рецепторную);

3. Смешанные, когда белок совмещает каталитическую и какую-то другую функцию.

Важнейший признак протеинопатий – блокирование цепи и превращение веществ, вызванное недостаточностью фермента. Например превращение субстратов А,В,С катализируется ферментами Е1, Е2, Е3

Ферментопатии аминокислотного обмена

Основные метаболические превращения фенилаланина и тирозина.

Цифры в кружках - участки блокирования реакций при фенилкетонурии (Блок 1), тирозинозе (Блок 2), альбинизме (Блок 3) и алкаптонурии (Блок 4).

Е блока 1 – фенилаланилгидроксилаза

Е блока 2 – тирозиназа

Е блока 3 – n-гидроксифенилпируватоксидаза

Е блока 4 – гомогентизатоксидаза

Фенилаланил – незаминимая АК, при нарушении ее обмена, а также при нарушении обмена тирозина , встречаются наиболее часто 4 вида молекулярных болезней:

Ферментные нарушения

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) связанна с дефектом Е фенилаланингидроксилазы (Блок 1), катализирующей превращение фенилаланина в тирозин. При этом в крови и моче повышается содержание фенилаланила и продуктов его распада – фенилпирувата, фениллактата и фенилацетата.

Биохимический диагностический признак – повышение содержания фенилаланина в крови, а фенилпирувата в моче.

Фенилпируват является токсичным веществом для клеток мозга с одной стороны, а с другой стороны, накапливаясь влияет на обмен веществ важных для ЦНС (например снижает содержание серотонина).

При фенилкетонурии содержание фенилаланила в крови может достигать 600 мг/л (в норме 15 мг/л), в цереброспинальной жидкости – 80 мг/л (в норме 1,5 мг/л). Характерные особенности болезни – резкое замедление умственного развития ребенка, судороги. Развитие болезни можно предотвратить, если значительно снизить прием фенилаланина с пищей с самого рождения ребенка.

Альбинизм – врожденное отсутствие пигментов в коже, волосах и сетчатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности синтезировать тирозиназу – фермент, катализирующий окислениетирозина в диоксифенилаланин (ДОФА) и диоксифенилаланинхинон (ДОФАХ), являющихся предшественниками меланина.

Характерные признаки – слабая пигментация кожы, светлые волосы, красноватый цвет радужки глаз (из-за просвечивающихся капилляров). Серьезных нарушений при этом не возникает, лишь приходится избегать прямых солнечных лучей.

Тирозинемия – блок 3. При дефиците Е парагидроксифенилпируватгидроксиоксидазы не образуется гомогентизиновая кислота, т.е. повышается содержание тирозина и n-гидроксифенилпировиноградной кислоты в крови и моче. Убольных детей наблюдается отставание в развитии.

Алкаптонурия – блок 4, дефект Е гомогентизитоксидазы. Характеризуется экскрецией с мочой больших количеств (до 0,5 г/сут) гомогентизиновой кислоты, окисление которой кислородом воздуха придает моче темную окраску (в результате полимериза-ции гомогентизиновой кислоты с образованием черного пигмента – алкаптона ). В далеко зашедших случаях развиваются охроноз, наблюдаются отложение пигмента алкаптона в тканях, сухожилиях, хрящах, суставах и потемнение носа, ушей и склеры. При значительном отложении алкаптона в суставах нарушается их подвижность.

Болезнь Хартнупа метаболический дефект связан врожденным нарушением всасывания триптофанав кишечнике и реабсорбции триптофана и триптофана и продуктов его обмена в почечных канальцах.

Основным проявлением болезни , помимо пеллагроподобных кожных поражений, психических расстройств и атаксии (нарушение координации движения), служит гипераминоацидурия (повышение концентрации индолилацетата и индикана (ФАФС+индол) в моче). По химическому составу индолилпроизводных в моче и крови можно судить о природе болезни (карциноидная опухоль, фенилкетонурия и др.) и о механизме нарушения обмена триптофана, что важно для постановки правильного диагноза и проведения адекватного лечения

Неферментные нарушения

Аминоацидурия – дефект белков одной из транспортных систем АК в почках, где происходит их реабсорбция, сопровождается потерей АК с мочой в 3-5 раз больше нормы. Различают повышенную и пониженную экскрецию аминокислот.

Гипераминоацидурия делится на почечную , связанную с приобретенными или врожденными дефектами реабсорбции аминокислот в почках, и внепочечную , обусловленную увеличением концентрации всех или отдельных аминокислот в крови.

Обратное всасывание аминокислот (реабсорбция) в почках происходит против градиента концентрации. При хронических нефритах с мочой выделяется больше лизина, аргинина, пролина и цитруллина, хотя их уровень в крови может оставаться в пределах нормы. При нефрозах почти всегда выделяется больше этаноламина, таурина и β-аминомасляной кислоты, и эта гипераминоацидурия считается неблагоприятным прогностическим признаком. Такая патология встречается у детей раннего возраста в плохо обеспеченных семьях, когда в пищу употребляют пищу бедную белком (бананы, рис).

Чаще встречаются наследственныедефекты всасывания АК в почках.

Основной метаболический дефект связан с врожденным нарушением реабсорбции почти всех аминокислот (за исключением циклических) в канальцах почек; следствием этого являются увеличение в 5–10 раз экскреции аминокислот, в 20–30 раз – цистина и цистеина и избирательное отложение цистина в ретикулярных клетках костного мозга, селезенке, печени и клетках роговицы глаза.

Цистинурия – довольно распространенное наследственное заболевание. Метаболии-ческий дефект выражается в выделении с мочой в 50 раз больше нормы количества 4 аминокислот: цистина, лизина, аргинина и орнитина.

Уровень цистина в крови обычно не выше нормальных величин. Люди, страдающие цистинурией, вполне здоровы, за исключением тенденции к образованию в организме камней. Эта врожденная аномалия обмена обусловлена полным блокированием реабсорбции цистина и частичным нарушением всасывания трех других аминокислот в почках; нарушений в промежуточном обмене этих аминокислот при этом не выявлено.

Гепатоцеребралъная дистрофия (болезнь Вильсона). Помимо генерализованной (общей) гипераминоацидурии, отмечаются снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови и отложение меди в мозге, печени, почках. Генетический дефект связан с нарушением синтеза церулоплазмина . Возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасываются в канальцах. Аналогичная гипераминоацидурия наблюдается при галактоземии , синдроме Лоу и других наследственных заболеваниях. Пониженная экскреция аминокислот описана при квашиоркоре .

Введение…………………………………………………………………………..3

1.Наследственные болезни обмена аминокислот………………………………4

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот…………………………..5

3. Фенилкетонурия………………………………………………………………..6

4. Клинические симптомы у больных фенилкетонурией………………………8

5. Гомоцистинурия………………………………………………………………11

6. Гистидинемия…………………………………………………………………15

7. Наследственные нарушения обмена триптофана…………………………...17

8. Галактоземия…………………………………………………………………..19

9. Недостаточность лактазы…………………………………………………….22

10. Врожденные нарушения обмена гликогена………………………………..24

Заключение……………………………………………………………………….33

Список литературы………………………………………………………………34

Введение

В последние десятилетия научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии позволил выявить обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Патологии обмена веществ у взрослых и детей могут быть обусловлены наследственными дефектами обмена нуклеиновых кислот, врожденной недостаточностью ферментов, отвечающих за синтез и распад аминокислот, нарушениями обмена органических кислот, дефицитом жирных кислот и др. Клинический диагноз врожденных нарушений обмена веществ может представлять определенные трудности. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.
Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий - заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной.

Наследственные болезни обмена аминокислот

Роль аминокислот для организма человека чрезвычайно велика. Аминокислоты являются основными структурными элементами белков, необходимы для синтеза иммуноглобулинов, гормонов, служат источником энергии. Каждый фермент или белок имеет специфические свойства и функции, которые определяют и регулируют сложные обменные процессы и развитие организма.

Часть аминокислот не может синтезироваться в организме человека. Это незаменимые аминокислоты: триптофан, фенилаланин, метионин, лизин, лейцин, изолейцин, валин и треонин. В детском возрасте к их числу относится гистидин, т.к. организм ребенка не может синтезировать эту аминокислоту в необходимых для нормального роста количествах. Клетки растущих тканей содержат аминокислоты в высоких концентрациях, что является свидетельством высокой интенсивности процессов транспорта аминокислот через клеточные мембраны.

Для обеспечения нормального роста и развития важно не только количество поступающих аминокислот, но и их соотношение. При избытке или недостатке аминокислот развиваются явления аминокислотного дисбаланса. Например, избыток лейцина в пище тормозит рост организма, метионина- вызывает токсическое поражение нервной системы, цистина- способствует развитию жировой инфильтрации печени.

Таким образом, нарушения метаболизма аминокислот приводят к нарушению нормального функционирования организма человека.

Наследственные нарушения обмена аминокислот

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их концентрации в крови и моче: фенилкетонурия, гистидинемия, триптофанурия, болезнь "кленового сиропа", орнитинемия, цитруллинемия и др. Наследование, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. В основе развития заболеваний лежит нарушение синтеза или структуры тех или иных ферментов.

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их выделения с мочой без изменения уровня в крови: гомоцистинурия, гипофосфатазия и др. При данных энзимопатиях нарушено обратное всасывание в почках, что приводит к увеличению их содержания в моче.

3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот: цистинурия, триптофанурия, болезнь Гартнепа и др. К этой группе относятся энзимопатии, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике.

4. Вторичные гипераминоцидурии: синдром Фанкони, фруктоземия, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова и др. При данных состояниях возникает вторичная генерализованная гипераминоацидурия в результате вторичных тубулярных нарушений.

Фенилкетонурия (ФКУ)

Впервые описана в 1934 г. Folling под названием "фенилпировиноградная имбецильность". Тип наследования - аутосомнорецессивный. Частота заболевания составляет 1:10000- 1:20000 новорожденных. Пренатальный диагноз возможен при использовании генетических зондов и биопсии ворсин хориона.
К развитию классической клинической картины при ФКУ приводит недостаточность фенилаланингидроксилазы и недостаточность редуктазы дигидроптерина- 2-го фермента, обеспечивающего гидроксилирование фенилаланина. Их недостаток приводит к накоплению фенилаланина (ФА) в жидких средах организма (схема 1). Как известно, ФА относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, он распадается по тирозиновому пути. При ФКУ наблюдается ограничение превращения ФА в тирозин и, соответственно, ускорение его превращения в фенилпировиноградную кислоту и другие кетоновые кислоты.

Схема 1. Варианты нарушений метаболизма фенилаланина.

Существование различных клинико-биохимических вариантов ФКУ объясняется тем, что фенилаланингидроксилаза является частью мультиферментной системы.

Различают следующие формы ФКУ:

1.Классическая
2.Скрытая.
3.Атипичная.

Развитие атипичных и скрытых форм ФКУ связывают с недостаточностью фенилаланинтрансаминазы, тирозинтрансаминазы и оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Атипичная ФКУ обычно не сопровождается поражением нервной системы в результате позднего развития ферментативного дефекта.

У женщин с фенилкетонурией возможно рождение детей с микроцефалией, задержкой умственного развития, нарушениями развития мочевыделительной системы, поэтому необходимо назначение диетотерапии во время беременности.

Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)

Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых случаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других- металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катаболизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенеративного артрита.

Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота - это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкаптонурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кислоты - фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3-7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к усилению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы развития дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соединительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.

Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным аутосомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскретируют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.

Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофическое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) служат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20-30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появляются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревматоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние проявления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.

Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватерклозетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на основании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и почернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлористого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта - коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра - в черную. Результаты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, ферментативными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых пространств.

Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накопление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позволяет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предполагалась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образование и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установлена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).

Цистиноз

Определение. Цистиноз - это редкое заболевание, характеризующееся накоплением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфатических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (промежуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.

Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в нарушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме - более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличивается.

Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зависимости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровождается почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозговым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормальный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и ювенильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.

Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецессивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цистина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.

Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения проявляются обычно в возрасте 4-6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недостаточности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отложений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сетчатки.

В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чувство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни занимают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно страдают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.

Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в роговице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах периферической крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почечной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, развитие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки использования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пеницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.

Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с последней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В трансплантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.

Первичная гипероксалурия

Определение. Первичная гипероксалурия - это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефрокальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распространенные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.

Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии лежит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиоксилата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность?-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование?-гидрокси-?-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избыточном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероятно, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кислоты - фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образованием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симптоматика отсутствует.

Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосредственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скопления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.

Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2-10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появлением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере снижения функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50-60 лет, несмотря на рецидивирующий нефролитиаз.

Диагностика. У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция оксалата не достигает 60 мг на 1,73 м2 поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2-4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II - L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридоксина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.

Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики уменьшается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.