Лекарственный справочник гэотар. Фармакокинетика у особых групп пациентов

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: Тенофовира дизопроксил фумарат 300,0 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат 90,0 мг
Крахмал кукурузный 150,0 мг
Крахмал прежелатинизированный 11,0 мг
Целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг
Кроскармелоза натрия 60,0 мг
Магния стеарат 7,0 мг 30,0 мг
Кремния диоксид коллоидный 2,0 мг

Пленочная оболочка Аквариус Прайм голубой [гипромеллоза - 62,5 %, титана диоксид - 23,62 %, макрогол 3350 - 6 %, триглицериды среднецепочечные - 6,5 %, красителя индигокармина алюминиевый лак - 0,5 %, красителя бриллиантового голубого алюминиевый лак - 0,85 %, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак - 0,03 %] 30,0 мг

Описание:
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя, ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Тенофовира дизопроксил фумарат является солью фумаровой кислоты и сложного эфира бисизопропоксикарбонилоксиметила, производным тенофовира. In vivo преобразуется в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат. Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу В. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих. В тестах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты. При использовании тенофовира in vitro отмечалась противовирусная активность. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Противовирусная активность

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови.

ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) составила 0,04 - 8,5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G, О (ЕС50 находилась в диапазоне 0,5 - 2,2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1,6 - 4,9 мкмоль).

Противовирусная активность в отношении вируса гепатита В

Противовирусную активность тенофовира в отношении вируса гепатита В оценивали на линии клеток HepG2 2.2.15. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне 0,14 до 1,5 мкмоль при эффективной цитотоксической концентрации >100 мкмоль. В культурах клеток исследования противовирусной активности комбинаций тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз, действующих на вирус гепатита В (эмтрицитабин, энтекавир, ламивудин и телбивудин) не обнаружено антагонизма активностей препаратов.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру, возникновение которой было обусловлено мутациями (по типу замены) M184V/I и K65R, соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру выявлено не было.

Резистентность при гепатите В

Мутаций вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовиру, выявлено не было.

Фармакокинетика.
Всасывание

После перорального приема у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальные концентрации тенофовира в сыворотке крови наблюдались через час после приема натощак и через два часа после приема с пищей, биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляла приблизительно 25 %.

В результате приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей увеличивалась биодоступность при пероральном приеме, при этом площадь под кривой "концентрация- время" и средняя максимальная концентрация тенофовира возрастали приблизительно на 40 % и 14 %.

После первого приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей максимальная концетрация в сыворотке крови составляет от 213 до 375 мг/мл.

Распределение

Объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения тенофовира составил приблизительно 800 мл/кг. Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7 % и 7,2 % в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром РЗА4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением PIA1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6 %).

Выведение

Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения (Т1/2) тенофовира составляет примерно 17 часов.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования. Тенофовира дизопроксил фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест дизопроксила фумарата на клетках мыши in vitro тенофовира показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным. Фармакокинетика в особых популяциях

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенных половых различий. Не проводилось исследований фармакокинетики с участием детей, подростков до 18 лет и пожилых людей старше 65 лет. Специальных исследований фармакокинетики в разных этнических группах не проводилось.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ), гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.

Важно! Ознакомься с лечением

Способ применения и дозы:

Внутрь, во время приема пищи или с небольшим количеством пищи.

Лечение ВИЧ-1 инфекции: взрослым по 300 мг (1 таблетка) в сутки.

При лечении хронического гепатита В

При лечении хронического гепатита В: взрослым по 300 мг (1 таблетка) в сутки.

У HBeAg-положительных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита В с выявлением анти- НВе), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких - либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В, в сыворотке крови.

У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного пациента лечение остается адекватным.

Пожилым пациентам

С осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а так же сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Пациентам с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) прием препарата Тенофовир-ТЛ 1 раз в сутки является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями (см. Таблица 1).

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Тенофовир-ТЛ у пациентов с измененным клиренсом креатинина

	Клиренс креатинина (мл/мин)
		30-49	<30 (включая пациентов, которым необходим гемодиализ)
	Каждые 24 часа	Каждые 48 часов	Препарат Тенофовир-ТЛ назначать не рекомендуется
При подсчетах использовалась идеальная масса тела

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Тенофовир-ТЛ определяется индивидуально врачом.
Пациентам с нарушением функции печени Не требуется коррекции дозы препарата.

Особенности применения:

Общие

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Тенофовир не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир или адефовир. Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), имеются сообщения о таких случаях, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Наблюдались случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были , гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Лактат-ацидоз, выражения с жировой дистрофией При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, сообщалось о случаях лактат-ацидоза и выраженного увеличения размеров печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. В связи с высоким риском развития лактат-ацидоза необходимо соблюдать особую осторожность при назначении тенофовира пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией и жировой дистрофией печени, с гепатитом, а также при наличии факторов риска поражения печени. Клинические или лабораторные признаки лактат-ацидоза могут быть выявлены спустя несколько месяцев от момента начала лечения, но развитие данного осложнения возможно и в более короткие сроки. В случае развития у пациента клинических (со стороны пищеварительной системы - , боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л) признаков лактат-ацидоза, или выраженной гепатотоксичности терапия тенофовиром должна быть приостановлена.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

У пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии тенофовиром могут возникнуть тяжелые обострения гепатита. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно проводиться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии тенофовиром. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие вирусного гепатита В.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклеозидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим интерферон альфа и рибавирин в связи с высоким риском развития лактат-ацидоза. За такими пациентами должен проводиться тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Пациенты, с нарушением функции почек

Тенофовир выводится, в основном, почками. Наблюдались нарушения со стороны почек, включая случаи , повышения уровни креатинкиназы и синдром Фанкони (поражения канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира.

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинин до начала терапии, а также во время терапии тенофовиром и по клиническим показаниям. У пациентов с угрозой почечной недостаточности следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Поэтому потенциальную пользу от приема препарата Тенофовир-ТЛ следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки. Следует избегать приема препарата Тенофовир-ТЛ одновременно с нефротоксическими препаратами или после недавнего применения таковых.

Заболевания печени

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими тенофовир в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Тройная терапия нуклеозидами

Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанной комбинации при приеме препаратов 1 раз в сутки.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения тенофовиром. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24 -48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском . При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой клетчатки, включая центральное , увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"), уменьшение объема периферической жировой ткани (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), уменьшение подкожного жира в области лица, может быть гипертрофия молочных желез и "кушингоидный внешний вид". Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно- следственная связь установлена не была.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем

тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За пациентами, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения. Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета.

На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jirovecii, или ), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Препарат Тенофовир-ТЛ действует на центральную нервную систему и может вызывать , головную боль и другие симптомы. Он также может вызывать мышечную слабость, миопатию. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для людей в период вождения автомобиля и заниматься видами деятельности, связанными с концентрацией внимания в период приема данного препарата. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Побочные действия:

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения тенофовира, приведены в соответствии с общепринятой системно-органной классификацией, а также в порядке уменьшения частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны системы крови и кроветворных органов: частота неизвестна - нейтропепия, анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - ; не часто - , .

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, бессонница, .

Со стороны дыхательной системы: очень редко - .

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - , рвота, тошнота; часто - , повышение концентрации амилазы, боль в животе, вздутие живота; редко - , повышение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы); очень редко - , гипербилирубинемия, обострение гепатита как во время лечения, так и после прекращения.

Со стороны колеи и подколено-эюировой клетчатки: очень часто - , иногда сопровождающаяся зудом (макуло-папулезная сыпь, везикулярно-булезная, пустулезная сыпь); редко - ангионевротический отек, изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: не часто - , мышечная слабость; редко - (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), .

Со стороны мочевыделительной системы: не часто - повышение уровня креатинина; редко - нарушения функции почек, и в том числе острые, почечная недостаточность, ; очень редко - почечная тубулопатия проксимального типа, в том числе синдром Фанкони; частота неизвестна -

Синдром восстановления иммунитета - могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный , генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, аутоиммунные нарушения, например болезнь Грейвса, которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз - зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Лактат-ацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией печени - общая слабость, потеря аппетита, внезапная необъяснимая потеря веса, нарушения со стороны ЖКТ и дыхательной системы (одышка).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Препарат Тенофовир-ТЛ не следует применять одновременно с препаратами, содержащими тенофовир .

Диданозин. При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60 %, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в том числе с летальным исходом). Одновременнное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в суткиприводило к уменьшению количества СП4-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Адефовир. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром, так как в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

Эитекавир. При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Атазанавир/ритонавир. Атазанавир проявил способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с тенофовиром получают атазанавир, на случай возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом тенофовира. При совместном назначении с тенофовиром рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритоиавиром 100 мг. Не следует принимать тренофовир одновременно с атазанавиром без ритонавира.

В исследованиях на здоровых добровольцах не было отмечено клинически значимого взаимодействия при одновременном использовании тенофовира с абакавиром, эфавиренцем, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Нефротоксические лекарственные препараты. Тенофовир в основном выводится из организма через почки. Совместное применение тенофовира с препаратами, которые уменьшают почечную функцию или сокрагцают/прекращают активную канальциевую секрецию, может привести к увеличению сывороточной концентрации тенофовира и/или увеличить концентрацию других препаратов, выводимых почками. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин , такролимус , цидофовир или интерлейкин-2.

Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате чего повышается концентрация тенофовира.

Дарунавир: увеличивает концентрацию тенофовира на 20-25 %. Препараты следует применять в стандартных дозах, при этом необходимо тщательно мониторировать нефротоксическое действие тенофовира.

Противопоказания:

Гиперчувствительностью к тенофовиру и любому компоненту препарата.

Детский возраст до 18 лет.

Пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим .

Период лактации.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-лактозная мальабсорбция, т.к. препарат содержит лактозу.

Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир; с диданозином, адефовиром.

С осторожностью:
- Почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.

Пожилой возраст старше 65 лет.

Беременность и лактация:
Препарат Тенофовир-ТЛ следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получавшим терапию препаратом Тенофовир-ТЛ с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции . Кормящие ВИЧ- инфицированные матери должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания.

Передозировка:

Симптомы: признаки токсичности, такие явления как лактат-ацидоза: тошнота, диарея, рвота, боль в животе; неврологическая симптоматика: головокружение, головная боль, нарушение сознания. Во избежание передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача.

Лечение: Не существует антидота для тенофовира, поэтому в условиях реанимации проводят стандартную поддерживающую терапию до нормализации общего состояния. Для восполнения водно-электролитного баланса, устранения симптомов рвоты, детоксикационной терапии и нормализации сердечной деятельности можно использовать: микроэлементы, противорвотные препараты, препараты для , адсорбенты, препараты стимулирующие сердечную деятельность, противоаллергические препараты. В том случае, если не удается справиться с вышеизложенными симптомами, пациента направляют на гемодиализ.

Гемодиализом выводится приблизительно 10 % дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (контурная ячейковая упаковка) 10 х 3/6 (пачка картонная); таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (банка/флакон) 30/60 х 1 (пачка картонная)

Тенофовир – это противовирусный препарат, применяемый для комплексного лечения патологий, вызванных вирусами иммунодефицита 1 типа и хронических ВГИ (вирусные гепатиты В). Препарат обладает выраженной противомикробной активностью активностью и мощным синергическим взаимодействием с другими противовирусными средствами:

• нуклеозидные ингибиторы обратной транскрипазы (препараты абакавира, ламивудина, и т.д.);
• ненуклеозидные ингибиторы обратной транскрипазы (преп. делавирдина, невирапина);
• ингибиторы протеазы (преп. ампренавира, индинавира, риторнавира, нелфинавира, саквинавира).

Все схемы для лечения ВИЧ и хронических ВГВ подбираются лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Производитель тенофовир – индийская фармацевтическая кампания Хетеро Драгс Лимитед.

Активно действующий компонент тенофовира — тенофовир дизопроксил фумарат. Данное вещество после полного всасывания в организме трансформируется в тенофовир, который в дальнейшем трансформируется в форму активных метаболитов – тенофовир дифосфат.

Механизм эффективности при ВИЧ-1 инфекции основывается на способности тенофовира угнетать обратные транскриптазы ВИЧ-1. Противовирусное воздействие на все штаммы вируса гепатита В основано на способности препарата ингибировать полимеразу ВГВ, связываясь с дезоксирибонуклеотидом и приводя к прерыванию цепей дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса.

Также ср-во способно проявлять избирательную активность против ВИЧ-2.

К тенофовиру высокочувствительны практически все штаммы ВИЧ-1. Однако некоторые вирусы, имеющие специфическую K65R мутацию, отличаются сниженной (примерно в четыре раза) или полной устойчивости к тенофовиру. Это связано с мутациями в обратной транскриптазе вируса, на которую и воздействует препарат.

Мутация в транскриптазе может также развиваться вследствие перекрестной резистентности к препаратам абакавира, диданозина, зальцитабина. Также следует учитывать, что штаммы ВИЧ с данной мутацией могут проявлять низкую чувствительность к препаратам эмтрицитабина и .

Тенофовир при гепатите В отличается высокой эффективностью. Терапия данным препаратом не приводит к возникновению мутаций в полимеразе вируса. Следует также отметить, что тенофовир эффективен, даже при наличии у вируса резистентности к препаратам ламивудина и телбивудина.

Фармакологическая группа

Противовирусные препараты.

Фармакокинетические свойства тенофовира

Препарат отличается низкой биодоступностью при приеме натощак или после низкокалорийной пищи. Прием препарата после употребления продуктов с высоким уровнем содержания жиров значительно повышает биодоступность средства.

Из организма препарат выводится преимущественно с мочой.

Форма выпуска и состав препарата

Ср-во выпускается в таблетированной форме по 300 миллиграммов действующего вещества тенофовира.

В качестве дополнительных (вспомогательных) компонентов указывается содержание микрокристаллической целлюлозы, стеарат Mg, кроскармелоза Na и т.д.

Фото упаковки тенофовира в фасовке 30 таблеток 300 мг, покрытых пленочной оболочкой

Рецепт на тенофовир на латинском

Rp.: Tab. Tenofoviri 0.3
D. t. d. № 30
S. Принимать по одной табл. раз в сутки

Когда назначают препарат

Тенофовир применяется в составе комплексной терапии ВИЧ и хронических гепатитов В (с дельта-агентом и без него).

Тенофовир при гепатите С не применяется.

Дозировки препарата

Пациентам стершее 18-ти лет следует принимать 1 табл. один раз в двадцать четыре часа.

Для повышения биодоступности препарата тенофовир следует принимать во время приема пища.

Пациентам преклонного возраста и лицам с клиренсом креатинина менее пятидесяти миллилитров в минуту, требуется индивидуальная коррекция дозы и частоты приема средства.

В случае пропуска употребления лекарства:

• если прошло менее двенадцати часов с момента требуемого употребления препарата, следует принять пропущенную дозу. Далее необходимо продолжить стандартную схему применения средства;
• если прошло более 12-ти часов с момента требуемого приема дозы — средство не принимается, а на следующий день продолжается стандартная схема приема препарата.

В случае появления рвоты после приема тенофовира:

• если прошло менее одного часа после приема таблетки, необходимо снова принять одну таблетку тенофовира;
• если прошло более часа, в повторном приеме средства нет необходимости.

В случае необходимости, при наличии у пациента выраженной дисфагии (нарушения глотания), препарат может быть растворен в ста миллилитрах кипяченой воды, а также апельсинового или виноградного сока.

Длительность лечения подбирается индивидуально.

При гепатите В без цирроза печени, длительность приема средства может составлять от шести до двенадцати месяцев. После окончания лечения проводится тщательный и регулярный контроль уровней АлАт и дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита В в анализах, с целью своевременных выявлений возможных рецидивов.

Противопоказания к применению средства

Препарат не применяется для лечения пациентов младше восемнадцати лет, в связи с отсутствием данных о безопасности лечения данной возрастной категории больных тенофовиром.

Также тенофовир не применяют при наличии индивидуальной непереносимости компонентов препарата, пациентов с клиренсом креатинина менее тридцати миллилитров в минуту (тяжелая ОПН или ХПН), одновременно с другими препаратами тенофовира или адефовира. Тенофовир не применяют совместно с нефротоксическими средствами (препараты аминогликозидного ряда, некоторых противогрибковых средств, противогерпетических ср-в, ванкомицина и т.д.)

С осторожностью препарат применяют при сахарном диабете и при лечении пациентов пожилого возраста.

Тенофовир при беременности и кормлении грудью

При необходимости, по жизненным показаниям тенофовир при беременности может применяться (строго по назначению врача).

Кормление грудью во время лечения противопоказано. Следует отметить, что пациенткам с гепатитом В или ВИЧ запрещено кормить грудью именно с целью профилактики инфицирования ребенка.

Совместимость тенофовира и алкоголя

Тенофовир и алкоголь категорически не совместимы. Прием спиртных напитков даже в минимальных дозах во время лечения категорически противопоказан и может привести к развитию тяжелейших осложнений (остеонекроз, почечная недостаточность, поражение печени и т.д.).

Побочные эффекты тенофовир

При проведении терапии тенофовиром возможно появление головокружений, головных болей, тошноты, рвоты, болей в животе, диареи, вздутия живота, метеоризма, панкреатита, гипофосфатемии, лактатацидоза, повышения уровня амилазы, гипокалиемии, одышки, реакций аллергического характера, гепатита, повышения уровня печеночных ферментов, острой почечной недостаточности, миопатий, остеомаляции (редко остеонекроза), ассоциированных с поражением почек, синдрома Фанкони, острого канальцевого некроза, несахарного почечного диабета, рабдомиолиза и т.д.

При лечении хронического гепатита В возможно его временное обострение.

У пациентов с ВИЧ может отмечаться развитие специфической липодистрофии. У них отмечается перераспределение жировой ткани по кушингоидному типу. Может увеличиваться жировая прослойка в области живота, груди, спины и шеи. Также уменьшается жировой слой на лице и конечностях.

Что лучше, Виреад или Тенофовир

Виреад является оригинальным ирландским препаратом. А тенофовир – это его индийский дженерик.

Основное действующее вещество в препаратах одинаково. По степени эффективности оба препарата отличаются высоким уровнем противомикробной активности в отношении вируса ВГВ и вируса иммунодефицита первого типа.

Частота возникновения побочных эффектов одинакова.

Торговое наименование
Тенофовир
Международное непатентованное наименование (МНН)
Тенофовир.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Фармакотерапевтическая группа
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Форма выпуска
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг.

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 40,0 мг, лактозы моногидрат 153,3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 133,3 мг, крахмал прежелатинизированный 33,3 мг, магния стеарат 6,7 мг.

оболочка: пленочное покрытие 32,0 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 38,60 %, титана диоксид (Е171) 28,98 %, тальк 17,50 %, полиэтиленгликоль 10,90 %, лецитин 3,00 %, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) 1,00 %, алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) 0,02 %.

Код АТХ
J05AF07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и ɣ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (ЕС50 – 50 % эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л – против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и О, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50 % эффективной концентрацией ЕС50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Активность против ВГВ

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значение ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значение СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой К65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию К65R.

В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутации, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7 – 3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.

Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6 – 6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9 – 10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины EC50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vitro в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент – тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % ) значениям для тенофовира.

Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно.

Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax – приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYР450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYР3А4, CYР2D6, CYР2С9, CYР2Е1 или CYP1А1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1А1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1А1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 – 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазон от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.

Раса

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Дети

ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Cmax и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг·ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы

300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК ˃ 80 мл/мин, легкое нарушение – если КК составляет 50 – 79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение – при КК 30 – 49 мл/мин и тяжелое нарушение – при КК 10 – 29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК ˃ 80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК ˂ 10 мл/мин), которым был необходимым гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивалось в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48h 42857 нг·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат был изменен у взрослых пациентов с КК ˂ 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК ˂ 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.

Нарушение функции печени

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайльд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печени 305 (24,8 %) нг/мл, и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 часов.

Показания к применению

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Гепатит В

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

· компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;

· доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;

декомпенсированным заболеванием печени.
Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

· Детский возраст до 12 лет и масса тела ˂ 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).

· Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).

· Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

Период лактации

· Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

· Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

· У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью
· у пациентов с сахарным диабетом;

· у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

· у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);

· у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

· у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);

· совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.

Выбор препарата Тенофовир для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.

– 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:

· Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.

· Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети от 12 до 18 лет

ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.

Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.

Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела ˂ 35 кг не установлены.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять тенофовир вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Нарушение функции почек

Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК ˂ 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК ˂ 50 мл/мин.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки.

Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК ˂ 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. В связи с невозможностью осуществить коррекцию режима дозирования, применение препарата для пациентов этой группы противопоказано.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без), если они прекратили прием препарата Тенофовир, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.

Побочное действие

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В

Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1: Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В: Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее часто побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %).

Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Краткие сведения о побочных реакциях

Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила

фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).

В группе тенофовира 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями;

9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/ дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата ˂ 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13 % (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0, 5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата ˂ 2 мг/дл.

На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира, 11 % (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (9/22) в группе энтекавира.

Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайльд – Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину

В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин- резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.

Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ˂ 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до ˂ 1/1000).

Таблица 1
Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа.

Классы систем органов и частота	Побочные реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Гипофосфатемия1
Нечасто	Гипокалиемия1
Редко	Лактоацидоз3
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головокружение
Часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Боль в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто	Панкреатит3
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Редко	Жировая дистрофия печени3, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Кожная сыпь
Редко	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко	Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1, 2, миопатия1

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

3 Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.

Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек

Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ – 1

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения

В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.

Обострение гепатита после отмены лечения

У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.

Хронический гепатит В

Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.

Уменьшение минеральной плотности костей (МПК) наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В, Z – критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.

Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования взаимодействия проводилось только у взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Тенофовир не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.

Диданозин

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.

Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.

Другие взаимодействия

Взаимодействие между тенофовиром, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «», уменьшение — «↓», отсутствие изменений «↔», два раза в сутки – «b.i.d.», один раз в сутки – «q.d.»).

Таблица 2.
Взаимодействия между тенофовиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям (доза в мг)	Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC , Cmax , Cmin
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/Ритонавир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Атазанавир: Тенофовир:	Коррекции дозы не требуется.
Лопинавир/Ритонавир (400 b.i.d. /100 b.i.d./300 q.d)	Лопинавир/Ритонавир: Нет существенного воздействия на параметры фармакокинетики лопинавира/ритонавира. Тенофовир: Cmax: ↔ Cmin: 51 %	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/Ритонавир (300 /100 b.i.d /300 q.d)	Дарунавир: Нет существенного воздействия на параметры фармакокинетики дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: 22 %	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин	Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.
Адефовир	AUC: ↔	Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Энтекавир	AUC: ↔	Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Особые указания

Общие

Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

ВИЧ-1

Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

— Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.

— Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.

— Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2 – 4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3 – 6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови ˂ 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до

˂ 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со сниженным КК до ˂ 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до ˂ 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности

Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК ˂ 80 мл/мин).

Взрослые пациенты с КК ˂ 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ˂ 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, противопоказано.

Воздействие на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника.

Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»).

При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Влияние на функцию почек и костную ткань у детей в возрасте от 12 до 18 лет

Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношение польза/риск лечения, принятие решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.

Контроль функции почек

Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови ˂ 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявление необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение и риск нефротоксичности

Нарушение функции почек

«Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.

Воздействие на костную ткань

Тенофовир может стать причиной снижения МПК. Влияние связанного с тенофовиром изменения МПК на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).

При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевание печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и количеством баллов

˃ 9 по классификации Чайльд-Пью ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.

Обострение гепатита Обострение во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Обострение после прекращения лечения

Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.

У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D

Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С и D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В

В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ране была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита».

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозидов, для тенофовира является низким. Но, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно, лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном- альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательными клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты и боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует

проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной лакированной и пленки ПВХ.

По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство «Тенофовир» является противовирусным препаратом, который назначается при гепатитах и вирусе иммунодефицита человека. Что это за средство? Разберемся подробнее в этом вопросе.

Согласно инструкции по применению к «Тенофовиру», данный медикаментозный препарат выпускается в таблетированном виде. Таблетки покрыты специальной пленочной оболочкой. В дозировке 300 мг таблетки имеют треугольную форму и округлые концы, светло-голубой цвет. В дозировке 150 мг они имеют округлую форму, а в дозировке 300 мг - овальную. Они двояковыпуклые, светло-коричневого цвета. Таблетки любых дозировок упакованы в блистеры и картонные пачки по 3, 6 или 10 блистеров, полимерные банки по 1000, 500, 60, 30, а также во флаконы с таким же количеством таблеток (по 500 и 1000 шт. - при упаковке в силиконовые пакеты).

Состав

В одной таблетке «Тенофовира» содержится основное действующее вещество, которым является тенофовира дизопроксила фумарат. В качестве вспомогательных компонентов в данном медикаменте используются:

• Моногидрат лактозы.
• Натрия карбоксиметилкрахмал (примогель).
• Натрия кроскармеллоза.
• Целлюлоза микрокристаллическая.
• Аэросил А-300 (коллоидный диоксид кремния).
• Магния стеарат.

В состав пленочной оболочки коричневых таблеток входят: титана диоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, железа оксид - краситель желтый, железа оксид - краситель красный.

Цена «Тенофовира» будет указана ниже.

Одна таблетка светло-голубого оттенка содержит активное вещество тенофовира дизопроксила фумарат и дополнительные компоненты: лактозы моногидрат, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу. В состав оболочки входят триацетин, гипромеллоза, моногидрат лактозы, краситель светло-голубой. Отзывы о «Тенофовире» имеются в большом количестве.

Фармакологическое действие медикаментозного средства

Препарат является противовирусным средством со специфическим воздействием в отношении вирусов гепатита B и ВИЧ первого и второго типов. После перорального применения тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется в тенофовир, являющийся аналогом аденозина монофосфата, нуклеозидмонофосфата (нуклеотидом) с биотрансформацией в метаболит - дифосфат тенофовира, ингибитор обратной транскриптазы.

Механизм действия «Тенофовира» обусловлен свойствами дифосфата тенофовира ингибировать конкурентным способом обратную транскриптазу ВИЧ-1, провоцируя терминацию синтеза цепочки ДНК. Данное основное вещество не влияет на выработку митохондриальной ДНК и формирование молочной кислоты.

Оценка противовирусного воздействия медикаментозного препарата в диапазоне наиболее эффективной концентрации проводилась в отношении лабораторных и разнообразных клинических штаммов ВИЧ первого типа на первичных макрофагах и моноцитах, лимфоцитах периферической крови и лимфобластоидных клетках. Его противовирусное воздействие установлено в отношении A, O, D, B, C, F, E, G, ВИЧ первого типа. Кроме того, тенофовир угнетающе воздействует на некоторые штаммы ВИЧ второго типа.

Отмечен также аддитивный эффект и синергизм при сопутствующем использовании с ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными и ингибиторами обратной транскриптазы. Восприимчивость к тенофовира дизопроксила фумарату возникает на фоне антиретровирусной терапии вследствие мутаций K65R.

После перорального применения активное действующее вещество препарата «Тенофовир» быстро абсорбируется. Если принимать таблетки натощак максимальная концентрация вещества в крови достигается через час, во время еды - через два часа.

Биодоступность производного вещества до приема пищи составляет примерно 25%, при поступлении лекарственного средства во время еды с пищей она несколько увеличивается. Тенофовир не считается субстратом изофермента цитохрома Р450, in vitro не оказывает влияния на метаболические процессы, в которых участвуют данные изоферменты. Отмечено также несущественное, но статистически значимое уменьшение времени метаболизма субстрата CYP1A2 и CYP1A1.

Посредством почек при канальцевой секреции, а также клубочковой фильтрации выводится основная часть дозировки тенофовира. Доза, пол пациента и кратность приема не влияют на фармакокинетику данного производного вещества.

Показания препарата «Тенофовир» и противопоказания

Медикаментозный препарат используется в составе комплексного антиретровирусного лечения ВИЧ-1.

Данное медицинское средства имеет определенный перечень противопоказаний, которые должны быть обязательно учтены специалистом при назначении терапии. К ним относятся:

1. Недостаточность почек с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, а также при необходимости проведения гемодиализа.
2. Дефицит лактазы, случаи непереносимости лактозы, а также глюкозо-галактозная мальабсорбция.
3. В сочетании с адефовиром, диданозином, а также средствами, содержащими тенофовир.
4. Грудное вскармливание.
5. Возраст до 18 лет.
6. Случаи гиперчувствительности к веществам лекарственного средства.

С особой осторожностью назначать медикаментозный препарат следует при недостаточности почек с креатининовым клиренсом 30-50 мл/мин, а также во время беременности, больным в возрасте более 65 лет.

Это подтверждает инструкция по применению к «Тенофовиру».

Способы применения и дозировки медикамента

Таблетки данного медикамента принимаются перорально до приема пищи или в процессе него. Рекомендованные дозировки - 300 мг один раз в день. Продолжительность терапии определяется специалистом индивидуально, чаще всего антиретровирусное лечение показано на протяжении всей жизни.

При легких формах нарушения функциональности почек коррекция обычных режимов дозирования, как правило, не требуется, терапию следует сопровождать постоянным наблюдением за лабораторными уровнями клиренса креатинина и уровнем фосфатов в крови.

При нарушенной функциональности почек с клиренсом 30-50 мл/мин больным обычно назначается прием данного медицинского средства через сутки в дозировке 300 мг «Тенофовира». При нарушениях работы печени коррекция дозировок медикамента также не требуется.

Побочные реакции использования средства

Согласно отзывам, «Тенофовир» может вызывать многочисленные побочные симптомы, в число которых входят:

1. Нервная система: цефалгия, головокружения, признаки депрессии.
2. Пищеварительный тракт: боли в животе, расстройство стула, метеоризм, диспепсия, панкреатит, увеличение активности амилазы.
3. увеличение функциональности печеночных ферментов (в большинстве случаев - гамма-глутамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), жировая дистрофия печени, гепатит.
4. Иммунная система: аллергия, ангионевротический отек.
5. Дыхательная система: одышка.
6. Обмен веществ: лактатацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия.
7. Мочевыделительная система: нарушение функциональности почек, в том числе почечная недостаточность в острой форме, синдром Фанкони, интерстициальный нефрит, нефрит, тубулопатия почек проксимального типа, некроз почечных канальцев, несахарный нефрогенный диабет, протеинурия, полиурия, увеличение концентрации креатинина.
8. Костно-мышечная система: слабость мышц, рабдомиолиз, остеомаляция (переломы, боли в костях), миопатия.
9. Дерматологические явления: кожные высыпания.
10. Прочие реакции: астения, чрезмерная утомляемость.

При возникновении таких симптомов больному рекомендуется в срочном порядке сообщить об этом специалисту и сдать лабораторные анализы в целях мониторинга общего состояния.

Симптомы передозировки медикаментозного средства

Явления передозировки установлены не были, прием лекарственного средства в суточной дозировке 600 мг в течение 30 дней тяжелых побочных реакций, как правило, не вызвал. В случае возникновения симптомов токсичности рекомендуется использование стандартного поддерживающего лечения, а при необходимости может быть назначен гемодиализ.

Эффективности использования перитонеального диализа также установлено не было.

Особые указания по применению лекарственного препарата

При назначении медикаментозного средства «Тенофовир» врач должен информировать о необходимости использования барьерных методик контрацепции, так как прием препарата не предупреждает передачу ВИЧ партнеру.

Необходимо учитывать способность лекарства вызывать повреждение митохондрий, что способствует развитию нейтропении, анемии, гиперлактатемии, лактатацидоза, увеличению активности липазы, выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией, лактатацидоза.

При гепатотоксичности следует временно прекратить использование медикамента. Вследствие прогрессирующей ВИЧ или продолжительного антиретровирусного лечения вероятно развитие остеонекроза. При этом к факторам риска относятся употребление спиртного, иммуносупрессия, применение глюкокортикостероидов, высокий индекс веса.

ВИЧ-больные с гепатитом C или B подвержены более высокой вероятности гепатотоксического возействия данного медикамента, поэтому их относят к группе риска отрицательного влияния на печень с потенциальным летальным исходом. Их терапия должна проходить под лабораторным и клиническим наблюдением.

Аналоги «Тенофовира»

К аналогам данного лекарственного средства относятся:

• «Тенофовир Канон»;
• «Тенофовир-ТЛ»;
• «Тенофовир ВМ»;
• «Тенофлек»;
• «Виреад».

Подбирать их должен только лечащий врач. Самолечение недопустимо, поскольку может привести к тяжелым побочным явлениям.

Стоимость медикаментозного средства

Цена «Тенофовира» зависит от дозировки и количества таблеток в упаковке, и составляет в среднем от 3500 до 8100 рублей. На это также влияет регион.

Тенофовир инструкция по применению относит к противовирусным лекарственным средствам: аннотация указывает на его эффективность против вирусного гепатита В и вируса иммунодефицита человека, он разработан американскими учёными-медиками. В результате его применения были получены хорошие результаты у лиц, имеющих подобные заболевания, а также созданы другие лекарственные средства с подобными свойствами. Основное действие препарата заключается в прямом воздействии на вирус, являющийся причиной болезни, и изменении синтеза ДНК.

Внешний вид Тенофовира дизопроксилфумарата или просто Тенофовира зависит от дозировки.

В зависимости от количества активного действующего вещества различается его форма и цвет, а именно:

1. Таблетки дозировкой 300 мг выпускают в виде треугольника с закруглёнными углами с гравировками на каждой стороне. На одной стороне таблетки нанесена буква «H», а на обратной цифры «123». Таблетки покрыты оболочкой голубого цвета.
2. Таблетка в 150 мг имеет круглую выпуклую форму с ядром белого или желтоватого цвета, со светло-коричневой оболочкой.

Тенофовир упакован в блистеры по десять таблеток, которые вложены в пачку из плотного картона. В одной пачке может содержаться 10 блистеров, 6 или 3.

Препарат может быть предложен во флаконах из полимера с таблетками по 60, 100, 500 и 1000 штук. Изредка можно встретить силиконовую упаковку из алюминиевой фольги с разным количеством таблеток, число которых зависит от полного курса лечения и назначений врача.

Основным действующим веществом препарата является тенофовир дизопроксилфумарат, в качестве дополнительных веществ в нём содержатся:

• полиэтиленгликоль;
• моногидрат лактозы;
• кроскармеллоза;
• вещество макрогол и тальк;
• примогель;
• диоксид кремния
• диоксид титана;
• красители.

Благодаря своему комбинированному составу при ё в соответствии с инструкцией по применению, позволяет полностью устранить вирус или хотя бы снизить его активность уже после недельного курса терапии.

В соответствии с инструкцией Тенофовир назначают в следующих случаях:

1. В качестве компонента в составе комбинированного курса антивирусной терапии при наличии ВИЧ-1.
2. При лечении хронической формы вирусного гепатита В у взрослых пациентов с компенсированной печёночной недостаточностью.

Препарат показал себя как эффективное лекарство у больных, имеющих признаки активной репликации вирусов, постоянно повышенную АЛТ (аланинаминотрансферазу), а также подтверждённое гистологией наличие выраженного воспаления или фиброза.

При своевременном обращении за медицинской помощью применение препарата «Тенофовир» способно облегчить любое из этих патологических состояний в организме человека.

От того, насколько точно больной будет следовать назначениям врача и чётко соблюдать дозировку препарата, зависит конечный результат проводимой терапии. Тенофовир, согласно инструкции, принимают внутрь при приёме пищи. Обычно при лечении гепатита В и ВИЧ взрослым пациентам назначается по 300 мг 1 раз в сутки.

Курс лечения может продолжаться от полугода до года, что зависит от стадии заболевания и состояния организма больного. Для предупреждения вирусологических рецидивов по завершении курса лечения в течение определённого времени (устанавливается лечащим врачом) важен регулярный контроль за уровнем АЛТ и в сыворотке крови.

В тех случаях, когда не уда ётся в короткие сроки справиться с инфекцией, а терапия продолжается более двух лет, рекомендовано регулярно проводить обследование больного для подтверждения адекватности выбранного лечебного метода.

При лечении пациентов преклонного возраста, чаще всего имеющих изменения в состоянии печени, нарушения функций почек и сердечные патологии, которые нуждаются в приёме других лекарственных препаратов, необходимо подбирать дозировку Тенофовира с особенной осторожностью.

Чтобы повысить эффективность лечебного процесса, важно при приёме препарата строго следовать инструкции и соблюдать определённую врачом дозу. При приёме таблеток на пустой желудок действующие вещества проникают в повреждённые заболеванием клетки на 25 процентов больше.

Хорошо усваивается препарат и вместе с жирной пищей, максимальная концентрация в крови после приёма лекарства в дозировке в 300 мг достигается спустя полтора – два часа. Выводится Тенофовир из поражённой вирусом клетки только через шестьдесят часов, поэтому приём лекарства необходимо осуществлять таким образом, чтобы в клетках печени лекарство присутствовало постоянно.

Ввиду того что лекарственное средство выводится из организма при помощи почек, постоянное присутствие продуктов распада лекарства в моче больного является признаком эффективной терапии.

Так как препарат является сильнодействующим противовирусным средством, проявляющим специфическую активность, то нельзя не учитывать возможные побочные действия, которые могут сказаться на самых различных органах и системах.

Действие препарата проявляется в следующем:

1. Со стороны нервной системы – может появиться головная боль, головокружение, депрессивное состояние.
2. Реакция ЖКТ – наступление диареи и приступов тошноты, часто переходящих в рвоту, болезненных ощущений в животе, метеоризма, вздутия кишечника, воспаления поджелудочной железы, повышенной активности амилазы.
3. На гипатобилиарной системе препарат способен отразится повышением активности ферментов печени, её жировой дистрофией, гепатитом.
4. Со стороны иммунной системы побочные эффекты могут проявиться в виде ангионевротического отёка или аллергии.
5. В дыхательной системе также могут произойти изменения, больные способны почувствовать затруднённое дыхание и одышку.
6. Под влиянием Тенофовира может нарушиться равновесие в обменных процессах с развитием гипокалиемии, лактатацидоза или гипофосфатемии.
7. Со стороны мочевыделительной системы может произойти нарушение основных функций почек, вплоть до состояния острой почечной недостаточности, развиться нефрит, некроз почечных канальцев в острой форме, повышение креатинина в крови и многое другое.
8. В костно-мышечной системе обычно возникает мышечная слабость, миопатия, чувство боли в костях и их переломы.
9. Дерматологическая реакция может проявиться сыпью.

Помимо всего прочего, больные при приёме препарата могут почувствовать ухудшение общего состояния в виде повышенной утомляемости, астении, слабости, бессонницы и повышения температуры. Такие изменения самочувствия длятся в среднем в течение нескольких недель, после чего состояние нормализуется.

Если в момент лечения препаратом «Тенофовир» провести лабораторные исследования анализов мочи и крови, то результаты будут отличаться от нормы.

В качестве основных противопоказаний в отношении применения Тенофовира считается индивидуальная непереносимость одного из компонентов препарата, а также следующие состояния организма:

• возраст пациентов, которым на момент заболевания не исполнилось 18 лет;
• недостаток или непереносимость лактозы;
• период грудного вскармливания;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин;
• низкий уровень глюкозы в организме пациента;
• сочетание препарата с лекарственными средствами в виде Адефовира и Диданозина.

При некоторых состояниях препарат «Тенофовир» применяют с осторожностью, предварительно оценивая состояние больного и его способность противостоять заболеванию. Это прежде всего относится к беременным женщинам и тем, чей возраст превышает 65 лет.

Так как компоненты препарата выводятся из организма вместе с мочой, то людям с нарушениями мочевыделительной системы применение препарата также должно проводиться под контролем специалиста. Замедление вывода лекарственного средства может негативным образом сказаться на мочевыделительных органах и на состоянии всего организма.

Если при использовании противовирусного лекарственного средства «» проявились побочные эффекты, следует обратиться к врачу для корректировки дозы препарата.

При проведении терапии с использованием Тенофовира следует учитывать его совместимость с другими лекарствами:

1. Прежде всего, его не рекомендуют применять с препаратом «Цитидин» и любыми его аналогами.
2. Совмещение с Диданозином допускается, но так как в этом случае его количество способно повыситься, то требуется уточнение разовой дозы Тенофовира.
3. При одновременном применении с Атазанавиром наблюдается обратная реакция, т.е. уровень Тенофовира будет увеличиваться с понижением количества Атазанавира. Для устранения дисбаланса применяют Ритонавир.
4. Комбинированный препарат «Триодай», включающий в себя тенофовир, ламивудин и эфавиренз, также применяют для лечения ВИЧ у взрослых.

Делать любые назначения и устанавливать необходимую дозировку препарата должен лечащий врач, наблюдающий за ходом заболевания.

Все лекарства принимаются в порядке очерёдности с перерывом между отдельными препаратами не менее двух часов. Если в момент проведения терапии наблюдаются изменения в состоянии почек, то следует немедленно обратиться к врачу. Любые решения об отмене препаратов или о полном прекращении лечения не должны приниматься самостоятельно, а только на основании решения специалиста.

Хотя у противовирусного препарата имеется немало противопоказаний и побочных эффектов, тем не менее он способен значительным образом улучшить состояние здоровья пациента с такими серьёзными заболеваниями, как ВИЧ или вирусный гепатит В.

Лечение заболеваний с повреждением жизненно важных органов должно проходить в соответствии со специальными индивидуальными схемами, подбираемыми к каждому пациенту отдельно.

Фармакологические свойства препарата «Тенофовир» позволяют считать его одним из наиболее сильных противовирусных лекарственных средств, которое способно встроиться в ДНК вируса и нарушить её синтез.

Несмотря на высокую эффективность препарата, в некоторых случаях требуется произвести замену Тенофовира на аналоги, которые способны оказывать такое же противовирусное действие, но несколько отличаться от Тенофовира по своим характеристикам.

Чаще всего в качестве аналогов используют:

• Тенофовир Канон;
• Тенофовир ВМ;
• Тенофовир ТЛ;
• Виреад;
• Тенофлек.

Их действие может проявиться уже в первые дни при ёма препаратов, но несмотря на это , необходимо пройти полный курс лечения.

Чтобы произошло полное уничтожение вируса после перестройки его генома, должно пройти некоторое время. В качестве именно такого вещества выступает тенофовир в составе препарата «Виреад», производимого китайской компанией Mylan.

Ещё одним аналогом является комплексный препарат «Вирадай» с содержанием сразу трёх антиретровирусных веществ (тенофовира дизопроксилафурмат, эмтрицитабин и эфавиренз), воздействуя на вирус иммунодефицита человека с помощью фермента транскриптазы. Каждый из этих препаратов ослабляет и изменяет структуру вируса, что в итоге приводит к его гибели.