Итраконазол или флуконазол что лучше при грибке ногтей. Особенности лечения молочницы кетоконазолом: свечи и таблетки

Фармакология азолов.

Ansley E .D .

Введение: Антифунгальные азолы широко используют для лечения системных грибковых инфекций. Азолы, которые применяются для лечения системных микозов, можно разделить на две группы: триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) и имидазолы (кетоконазол).

Ниже будет рассмотрено использование азолов для лечения различных грибковых инфекций. Другие системные антифунгальные препараты, такие как амфотерицин В и флюцитозин, обсуждаются отдельно. Использование местных антифунгальных препаратов для лечения онихомикозов и инфекций, обусловленных дерматофитами, также рассматривается вне этого обзора.

Обзор клинического использования. Некоторые из широко используемых антифунгальных агентов являются членами семьи триазолов. Препараты этого класса активны против многих грибковых патогенов и не обладают выраженным нефротоксическим эффектом, каковой наблюдается у амфотерицина В. Новейшие азолы рассматриваются в качестве препаратов первой линии в терапии некоторых тяжелых грибковых инфекций, таких как инвазивный аспергиллез, для которого вориконазол является стандартом лечения.

В настоящее время для применения разрешены четыре члена класса триазолов (флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол).

Очень важно при использовании азолов учитывать спектр их активности, фармакокинетический профиль и токсичность. Например, флуконазол имеет превосходную активность против дрожжей, но не защищает от инфекций, обусловленных плесневыми грибами. Более широкий спектр активности отмечен у итраконазола, но вариабельная биодоступность ограничивает его применение у тяжелых пациентов. Вориконазол является препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза, но его биодоступность непредсказуема и генетически детерминирована, кроме того, он обладает уникальными побочными эффектами, имеет низкую активность против мукоровых грибов, которые являются возбудителями мукормикозов. Позаконазол обладает самым широким спектром активности и имеет минимальные лекарственные взаимодействия, но абсорбция вариабельна и он доступен только в лекарственной форме для перорального применения.

Таким образом, при назначении азолов для клинициста важно оценить уникальные характеристики каждого члена этого класса, чтобы назначить подходящий препарат.

Системное использование ранних азолов, таких как кетоконазол, обычно замещается триазолами, так как они обладают лучшей фармакокинетикой, имеют лучший профиль безопасности и более высокую эффективность для лечения системных микозов.

Механизмы действия.

Антифунгальные азолы в первую очередь работаю на ингибицию цитохром-Р450-зависимый энзим ланостерол 14-альфа-деметилазу. Этот фермент необходим для конверсии ланостерола в эргостерол, жизненный компонент клеточной мембраны грибов. Нарушение биосинтеза эргостерола вызывает значительное повреждение клеточных мембран путем повышения их проницаемости, что приводит к лизису клеток и их гибели. Несмотря на этот механизм действия, триазолы также обычно обладают фунгистатическим действием на грибы рода Candida . Для вориконазола была доказана фунгицидная активность против грибов Aspergillus .

Микробиологическая активность.

Каждый челн класса азолов имеет уникальный спектр активности, хотя флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол - все они демонстрируют схожую активность против большинства грибов Candida spp . Детальное обсуждение клинического применения этих препаратов представлено в разделах специфических грибковых инфекций.

Флуконазол действует на дрожжи и облает некоторой клинической активностью против эндемических грибов (Histoplasma , Blastomyces , Coccidioides и Paracoccidioides spp .), хотя для не так активен против эндемических грибов, как итраконазол. В целом он имеет превосходную активность против Candida spp ., но менее активен против C . glabrata , и вовсе не активен против С. krusei . Он обладает прекрасной активностью против Cryptococcus sp .

Итраконазол обладает более широким спектром активности, чем флуконазол, включая эндемические грибы, Sporothrix schenckii , и Aspergillus spp .

Вориконазол имеет повышенную активность против Aspergillus spp . и других гиалогифомикозов, включая Scedosporium apiospermum и Fusarium spp . Вориконазол также показал превосходную активность in vitro против резистентных к флуконазолу C . glabrata и против C . krusei .

Позаконазол имеет самый широкий спектр действия, включая Mucorales , сохраняя высокую активность против дрожжей и плесеней.

Кетиоконазол активен против эндемических микозов, дерматофитов и Candida spp .

Фармакокинетика. Не существует двух триазолов со схожим фармакокинетическим профилем. Понимание различий между членами этого класса, учет метаболизма и элиминации очень важен для безопасности и эффективности при назначении этих препаратов у пациентов с риском грибковых инфекций. Важно оценивать различия в биодоступности, метаболизме и токсичности среди этих препаратов, также как и среди других одновременно назначаемых препаратов, так как может проявляться несовместимость.

Флуконазол. Доступен как для перорального, так и для внутривенного применения. Флуконазол очень гидрофилен и всегда полностью абсорбируется при приеме через рот, биодоступность расценивается как 90%.Абсорбция флуконазола не зависит от приема пищи и кислотности желудка. Имеется форма для внутривенного введения, которая используется если всасывание через ЖКТ нарушено или имеются нарушения глотания. Принятый флуконазол широко распространяется в тканях организма и жидкостях и только 10-12% связывается протеинами. Выскоие концентрации определяются в моче и ткани предстательной железы. Флуконазол хорошо проникает в цереброспинальную жидкость и образует там 60-80% сывороточного уровня. Флуконазол достигает концентраций в стекловидном теле от 20 до 70% от сывороточного. Длительность полувыведения в сыворотке (примерно 24 часа) позволяет давать препарат один раз в сутки. Флуконазол метаболизируется с минимальнывм распространением, более чем 80% единичной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой. Таким образом, пациенты с нарушением функции почек требуют коррекции дозы.

Итраконазол. Итраконазол широко доступен в виде капсул и раствора для приема через рот. Внутривенная форма, доступная в некоторых странах, в настоящее время не доступна в США.

Биодоступность итраконазола широко варьирует. Биодоступность капсульной формы примерно 55%, тогда как биодоступность коммерчески доступного раствора итраконазола (содержащего циклодекстрин) при приеме натощак на 30% выше, чем капсульного. Вследствие различий в биодоступности капсул и раствора их следует считать невзаимозаменяемыми и предпочитать раствор. Тем не менее, побочные эффекты со стороны ЖКТ наиболее часто встречаются при использовании именно раствора, и некоторые пациенты не переносят эту лекарственную форму.

Оптимальные состояния для назначение каждой формы итраконазола отличаются:

Итраконазол в капсулах нуждается в пище и кислотности желудка для растворения. Абсорбция может быть увеличена запиванием кока-колой или клюквенным соком и нарушается препаратами, влияющими на кислотность желудка. Наиболее сильное нарушение всасывание отмечается при использовании ингибиторов протонной помпы, которые должны быть отменены, и в некоторой степени блокаторами Н2-рецепторов гистамина и менее всего антацидами, которые обладают коротким временем действия.

Напротив, биодоступность раствора для приема внутрь не изменяется желудочным соком. Для оптимальной абсорбции и его следует принимать натощак и даже при употреблении с пищей сывороточная концентрация раствора выше, чем при использовании капсул.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин применяются для улучшения растворимости при изготовлении внутривенной формы и раствора для приема внутрь. Этот растворитель аккумулируется у больных с повреждением функции почек и таким образом использование внутривенного препарата ограничено у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Так как раствор циклодекстрина не абсорбируется из раствора для перорального приема, пациенты должны быть переведены с внутривенной на любую другую оральную форму так быстро, как это возможно.

Итраконазол имеет относительно длинный период полувыведения, приблизительно 25-50 часов, что позволяет использовать его однократно в сутки в дозах от 200 мг, когда необходимо 400 мг, дозу для оптимальной абсорбции следует разделить на два приема.

Приблизительно 99% итраконазола и его активного гиброксиметаболита связывается с протеинами плазмы. Несвязанный итраконазол высоко липофилен и экстенсивно распределяется в тканях человека, достигая высоких концентраций в легких, почках и эпидермисе. Высокие уровни (более, чем в три раза, чем в сыворотке) отмечаются в коже, ногтях, печени, жировой ткани и костях. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и в глазах обнаруживают только следы

Метаболизм итраконазола эктенсивный проходит в печени (преимущественно через цуитохром Р450 3А4) и экскреция неактивных метаболитов первично происходит с мочой и фекалиями. Печеночный метаболит, гидроксиитраконазол, имеет активность, схожую с итраконазолом.

Вориконазол. Пероральная форма вориконазола в таблетках имеет биодоступность более чем 90%. Пероральная биодоступность снижается примерно на 30%, когда препарат принимается с жирной пищей. Поэтому желателен прием на пустой желудок за один-два часа до или после еды. Также выпускает порошок для суспензии, обладающий биодоступность эквивалентной таблетированной форме. Пероральная форма не содержит циклодекстрина. Тем не менее, внутривенная форма вориконазола содержит растворитель сульфобутил эфир-бета-циклодекстрин, который может аккумулироваться у больных с нарушением функции почек. Таким образом, использование внутривенного вориконазола ограничено у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Вориконазол хорошо распределяется в организме, что показано высоким объемом распределения (4,6 л/кг) и способен проникать в ЦСЖ. Вориконазол подлежить экстенсивному печеночному метаболизму системой цитохрома Р450. Специфические энзимы включают CYP 2C 19, 2C 9 и 3А4. Подобно итраконазолу он не имеет активных метаболитов. Снижение на 50% дозы после нагрузочной дозы рекомендовано для больных с легкой и средней печеночной недостаточностью.

Полиморфизм гена может играть важную роль индивидуальную вариабельностью, которая наблюдается при использовании вориконазола. Медленный метаболизм через CYP 2C 19 (включает от 15-20% лиц азиатского происхождения) дает значительно большую системную экспозицию и, таким образом, должен рассматриваться повышенный риск дозозависимоых побочных эффектов, таких как гепатотоксичность.

Вориконазол также является ингибитором цитохрома Р450 3А4. В следствие этого должны учитываться возможные лекарственные взаимодействия. Менее чем 2% вориконазола экскретируется через мочу в неизмененном виде. Таким образом, концентрации вориконазола в моче не достигают терапевтического уровня, и его не следует применять для лечения инфекций мочевыводящих путей. При почечных нарушениях корректировать дозу вориконазола нет необходимости.

Вориконазол обладает нелинейной фармакокинетикой. Увеличение дозы вориконазола на 50% может вести к 150% увеличению его концентрации в сыворотке и значительному увеличению полувыведения. Это важно помнить, потому что иногда возникает вориконазол-ассоциированная токсичность, связанная с высокими сывороточными концентрациями. Более того, более высокие дозы вориконазола не связаны с улучшением клинического исхода.

Позаконазол. Выпускается только в виде суспензии для приема через рот, поскольку не разработан соответствующий внутривенный растворитель. Эффективное всасывание препарата нуждается в пероральном приеме, оптимально с очень жирной едой и может нарушаться при повреждении ЖКТ (например, при болезни «трансплантат против хозяина» или мукозитах). Таким образом, рекомендуется каждую дозу позаконазола давать с едой или жидкими пищевыми добавками.

Сывороточные концентрации позаконазоала возрастают при более частом приеме. Если давать четыре раза в день общая сывороточная концентрация буде выше, чем если эту дозу давать за два приема. Абсорбция возможна в дозе 800 мг/день, поэтому не отмечается никакого улучшения, если давать более высокие дозы. Период полувыведения активного компонента примерно 36 часов. Примерно 14% принятой дозы позаконазола подлежит не идущему через цитохром450 механизму образования неактивных метаболитов и экскретируется с мочой. В неизмененном виде препарат выводится с фекалиями (77%) Таким образом, только небольшое количество попадает в мочу и нет необходимости снижать дозу у больных с нарушением функции почек. Позаконазол является ингибитором CYP 3A 4 и р-гликопротеинового транспорта.

Кетоконазол. Кетоконазол доступен как средство приема через рот и как крем, гель, гель для душа и шампунь для местного применения. Элиминация двуфазная с периодом полураспада в 2 часа в течение первых 10 часов и 8 часов далее. Примерно 13% орального кетоконазола экскретруется в мочу, из которых только от 2 до4% в неизмененном виде. Большая часть препарата экскретируется через билиарную систему. Пенетрация в ЦСЖ очень слабая.

Абсорбция оральной формы кетоконазола очень вариабельная среди разных лиц. ля оптимальной абсорбции Кетоконазол нуждается в кислотности желудка. Абсорбция может быть увеличена добавление колы и снижается препаратами препятствуют кислотообразованию. Этот эффект возрастает при использовании ингибиторов протонной помпы, средний эффект отмечается при использования Н2-блокаторов рецепторов гистамина и минимален при использовании антацидов и сукралфата, обладающих коротким действием.

Кетоконазол является потенциальным ингибитором печеночного метаболизма CYP 3A 4. Это следует учитывать при оценке возможности лекарственных взаимодействий.

Побочные эффекты. Триазолы обычно хорошо переносятся. Наиболее часто описаны побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, боли в животе и диарею. Диарея чаще описывается при употреблении раствора итраконазола для приема внутрь и обусловлена входящим в его состав циклодекстрином, который увеличивает его растворимость. Кетоконазол обычно вызывает желудочно-кишечные нарушения.

Гепатотоксичность. Нарушение печеночной функции отмечают при использовании всех азолов от легкого повышения трансаминаз до тяжелых реакций, включая гепатиты, холестаз и молниеносные поражения печени. Приблизительная частота легкого повышения трансаминаз, связанного с применением азолов, составляла от 2 до 12%. Воспаление печени может быть связано с длительностью применения, особенно с вориконазолом, но нет пока ясности, при каких доза и курсах. Токсичность обычно гепатоцеллюлярная, однако отмечается и холестаз и сочетание обоих вариантов.

Печеночные нарушения, требующие прекращения лекарственной терапии доложены менее, чем у 1-8% пациентов в постмаркетинговых и клинических исследованиях. В большинстве случаев, в которых введение азолов было прекращено немедленно за подъемом трансаминаз, нормализация их уровня и разрешение клинических симптомов, если они имелись, произошло постепенно в течение недели. Рекомендуется мониторинг транаминаз особенно в первую неделю и месяцы терапии. В случаях, когда трансаминазы поднимаются, решение о приостановлении терапии азолами, принимается с учетом рисков против пользы для каждого конкретного пациента.

Тщательный мониторинг печеночных ферментов рекомендован для всех пациентов, получающих терапию азолами, так как побочные эффекты связаны с длительностью антифунгальной терапии. Высокодозная терапия, лекарственные взаимодействия и генетический полиморфизм, который увеличивает системную чувствительность к азолам, может увеличивать и риск гепатотоксичности. Хотя большинство случаев гепатотоксичности разрешается после прекращения терапии, при использовании этих препаратов описаны летальные исходы.

Лекарственно-специфические побочные эффекты. Каждый азол имеет уникальный профиль побочных эффектов в добавок к тем, которым обладает вся эта группа. Некоторые из них коротко рассмотрены ниже:

Флуконазол. Была описана алопеция после длительного курса флуконазола. Это состояние прекратилось после прекращения приема препарата.

Итраконазол. Итраконазол может вызывать следующую триаду: гипертензию, гипокалиемию и периферические отеки. Также у лиц, принимающих этот препарат, описаны случаи сердечной недостаточности. Этот препарат не следует применять для лечения простых состояний, типа онихомикоза, у пациентов с нарушением функции желудочков сердца или застойной сердечной недостаточностью.

Циклодекстрин, который входит в раствор итраконазола для приема через рот, может вызывать желудочно-кишечный дистресс.

Вориконазол. Вориконазол может вызывать серьезные уникальные побочные реакции: транзиторные нарушения зрения, фоточувствительную сыпь и периоститы, которые, впрочем, наблюдаются только при длительной терапии. Из 1655 пациентов, включенных в трайлы по вориконазолу, нарушения зрения, включая фотопсию или вспышки света, были доложены у 19%, светофобия у 2% изменения цвета у 1%. Эти транзиторные эффекты, временно связанные с дозированием препарата, возникают через 30 минут поле перорального или внутривенного введения. Симптомы обычно проходят через 30-60 минут. Клинические исследования предполагают, что нарушения зрения могут быть связаны с более высокими дозам или концентрациями в сыворотке. Эти эффекты обычно ослабевают при продолжении терапии более нескольких недель. Целесообразно информировать об этом лиц, которые водят автомобили.

Серьезные побочные эффекты следует отличать от незначительных визуальных изменений, таких как фотофопсия и визуальные галлюцинации, которые представляют собой проявления неврологической токсичности, которую связываю с сывороточной концентрацией вориконазола более 5,5 мкг/мл. Вдобавок к визуальным галлюцинациям больные с неврологической токсичностью могут также иметь спутанность сознания, возбуждение, непроизвольные сокращения мышц и слуховые галлюцинации. Эти эффекты исчезают, когда сывороточная концентрация вориконазола снижаются менее 5,5 мкг/мл.

Высыпания на коже, связанные с применением вориконазола, отмечались примерно у 7% пациентов, прошедших через клинические испытания. Один из типов сыпей при терапии вориконазолом, был определен как фоточувствительная реакция. У таких пациентов в ходе терапии вориконазолом следует исключить попадание солнечного света на кожу. Сыпь останавливается прекращением терапии, особенно у детей, и проходит после ее прекращения. Также были доложены редкие случаи тяжелых высыпаний (синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Наблюдалась связь между длительным применением вориконазола и развитием кожного рака, включая меланомы; поэтому больных при длительном применении вориконазола врачам следует осматривать пациента на наличие кожных поражений.

Периоститы случаются вследствие избытка фтора и представлены болями в костях, подъемом щелочной фосфатазы и характерными проявлениями периостита на рентгенограммах и костных сканах. Этот побочный эффект наблюдался у пациентов, которые получали вориконазол в течение много месяцев. В исследовании и детальном анализе сывороточной концентрации фтора у больных после трансплантаций, которые длительно получали ворикоанзол, обнаружена значимая корреляция между уровнем фтора и применением вориконазола. Чрезвычайно редкий побочный эффект это периферическая демиелинационная нейропатия нижних конечностей, которую наблюдали в основном у пациентов с трансплантатами, которые также получали такролимус.

Случаи удлинения интервала QT , желудочковая тахикардия по типу «пируэта», остановка сердца и внезапная смерть также были доложены у больных получающих вориконазол. Эти побочные эффекты отмечали у тяжелых больных с множественной сопутствующей патологией и/или получавших также и другие препараты, которые также могут удлинять интервал QT .

У пациентов с почечной дисфункцией следует помнить и о потенциальной токсичности внутривенного вориконазола, поскольку внутривенная форма содержит сульфобутилэфил-бета-циклодекстрин, который выделяется почками и может быть связан с нефротоксичностью у крыс как следствие тубулярной вакуоляции. Производитель рекомендует не назначать внутривенный вориконазол больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). Тем не менее, ретроспективное исследование почечной функции у 166 пациентов, получавших в/в или пероральный вориконазол (четверть которых имела гломерулярную фильтрацию менее 50мл/мин в начале и получавших вориконазол), ни у кого из них основная почечная функция или способ введения вориконазола не были связаны с повреждением функции почек. Ограничения этого исследования состояло в том, что это было маленькое исследование и что некоторые больные получали вориконазол от 7 дней, и что возможно более длительная терапия больных с имеющей ренальной дисфункцией будет более нефротоксичной, чем при коротких курсах., Для того, что выяснить, можно ли давать в/в вориконазол больным с имеющимися нарушения функции почек, необходимы дополнительные исследования

Позаконазол. Доступные данные позволяют предполагать, что побочные эффекты позаконазола менее выражены, чем у других азолов. Чаще всего встречаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Хотя здоровых волонтеров, получавших позаконазол, не отмечалось пролонгации интервала QT , были случаи желудочковой тахикардии по типу пируэта были описаны у пациентов у, которые получали позаконазол. Случаи увеличения интервала QT были описаны у 1 из 428 пациентов, которым лечили фебрильную нейропению или рефрактерную инвазивную грибковую инфекцию в фазе II и III клинических испытаний и в 4% в сравнительных исследованиях с другими азолами.

Кетоконазол. Кетоконазол дает самое большое число гастроинтестинальных нарушений среди всех азолов. Подобно другим азолам, пероральный кетоконазол может вызывать гепатит. Другие побочные эффекты включают головные боли, головокружение и зуд.

Наносимый местно он часто может вызывать сильное раздражение, зуд и жжение. Выпадение волос, сухость кожи головы и зуд могут быть следствием применения шампуня.

Беременность. Описанные случаи предполагают связь между длительным лечением флуконазолом беременных женщин и краниофациальными или другими патологиями у новорожденных. В 2011 году FDA изменила категорию по флуконазолу (при показания по лечению вагинального кандидоза) с С на D ; однако использование однократной дозы 150 мг, для лечении вагинального кандидоза остается в категории С. Изменение класса с С на D было основано на нескольких опубликованных сообщениях о дефектах при рождении у детей, матери которых получали высокие дозы флуконазола (от 400 до 800 мг в сутки) при серьезных грибковых инфекциях в течение части или всего первого триместра. Обнаруженные врожденные дефекты у этих детей включали укорочение ширины головы, изменения лица, патологические развитие свода черепа, расщелины губы или неба, изгибание тонких костей, утончение ребер и длинных костей, деформацию суставов и врожденные пороки сердца.

С другой стороны, несколько эпидемиологических исследований, которые сфокусированы на низкодозном коротком курсе терапии флуконазолом не выявили увеличения риска врожденных нарушений среди потомков женщин, которые получали флуконазол в течение беременности. Большинство этих исследований, когортное исследование 1079 женщин, которые получали флуконазол в первом триместре беременности не обнаружили увеличения частоты врожденных пороков после применения флуконазола. Авторы, однако, указывают, что размер исследований был недостаточен для исследования риска специфических врожденных дефектов.

Исследователи эти, как и другие, исследовавшие низкие дозы, короткие курсы лечения флуконазолом не рекомендуют использовать флуконазол при беременности, особенно в первом триместре.

Маленькое когортное исследование короткого курса лечения итраконазолом не показало увеличения числа врожденных аномалий. Для других триазолов исследований, выполненных у беременных женщин, не проводилось. Тем не менее, мы рекомендуем не применять азолы в течение беременности, особенно в период первого триместра.

Дозировки. Дозы азолов выбирают в зависимости от тяжести инфекции и формы препарата. Врач должен просмотреть информацию по каждой конкретной инфекции для более детальной информации по применению специфических препаратов.

Флуконазол. Дозировка зависит от показаний:

Орофарингеальный кандидоз: 200 мг нагрузочная доза, затем 100-200 мг в день на 7-14 дней.

Кандидоз пищевода: 400 мг нагрузочная доза, затем 200-400 мг в день 14-21 день.

Вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.

Кандидозная инфекция мочевыводящих путей 200 мг в день 14 дней.

Криптококковый менингит (в/в или перорально): следующая индукционная терапия, 400 мг в день как консолидационная терапия; затем 200 мг в день как основная доза.

Гистоплазмоз/бластомикоз/кокцидиоидоз: 400-800 мг перорально в день.

Кандидемия/инвазивный кандидоз (в/в или перорально): 800 мг нагрузочная доза, затем 400 мг в день.

Нагрузочная доза в два раза выше, чем основная доза, и обычно применяется в первый день лечения при тяжелых инфекциях. Вдобавок, в конкретных клинических случаях используются даже более высокие дозы.

Учитывая хорошую биодоступность флуконазола, и в/в и перорально используются эквивалентные дозы. Флуконазол во всех случаях, когда это возможно, следует давать перорально.

У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы. Имеются следующие рекомендации по снижению дозы в зависимости от клиренса креатинина:

Клиренс креатинина 20-50 мл/мин - снижении едозы на 50%.

Клиренс креатинина менее 20 мл/мин - снижение дозы на 75%.

Гемодиализ. 100% показанной дозы только после каждого диализа.

Итраконазол. Дозировки перорального итраконазола зависят от показаний.

Орофарингеальный и эзофагеальный кандидоз: 200 мг раствора в день.

Гистоплазмоз/бластомикоз 200-400 мг в день(в две раздельные дозы, елси применяется высшая дозировка).

Кокцидиоидомикоз от 400 до 600 мг в две раздельные дозы.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез: 200 мг 2 раза в день.

Онихомикоз (ногти на ногах) 200 мг в день на 12 недель или пульс-терапия.

Онизомикоз (ноги на руках): 200 мг в день на 1 неделю (повторить курс через три недели перерыва).

Общая дневная доза при приеме через рот 400 мг или более всегда дается в раздельных доза с целью увеличения биодоступности. Нагрузочная доза 200 мг 3 раза в день на три дня, затем 200 мг один или два раза в день.

Вориконазол. И внутривенная и пероральная форма вориконазола нуждается в нагрузочной дозе.

Нагрузочная доза:

Внутривенная 6 мг/кг каждые 12 часов за 2 ведения.

Пероральный: 400 мг каждые 12 часов в два приема.

Основная терапия:

Внутривенная от 3 до 4 мг/кг каждые 12 часов.

Пероральный 200 мг каждые 12 часов.

У пациентов, которые не отвечают на начальную терапию или имеют более резистентные патогены, оральная доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов. Внутривенная терапия должна быть исключена у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) вследствие накопления циклодекстрина.

Обе оральные формы (таблетки и суспензия) следует принимать натощак, поскольку биодоступность снижается, если давать с едой, особенно с жирной пищей. К тому же, коррекция дозы необходима для больных весом менее 40 кг и у лиц, получающих взаимодействующие медикаменты.

Позаконазол. Дозы позаконазола зависят от показаний.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных с острыми лейкозами, получающими индукционную химиотерапию или реципиентов гемопоэетических стволовых клеток, которые имеют тяжелую болезнь «трансплантат против хозяина»: 200 мг три раза в день

Орофарингеальный кандидоз: нагрузочная доза 100 мг два раза в день в первый день, затем 100 мг один раз в день 13 дней.

Орофарингеальный кандидоз, рефрактерный к итраконазолу и/или флуконазолу: 400 мг два раза вдень. Длительность терапии должна определяться клиническим ответом.

Кетоконазол. Кетоконазол в большей степени заменяется новыми азолами, описанными выше, поскольку они обладают более благоприятной фармакокинетикой, безопасным профилей и лучшей эффективностью при лечении системных микозов.

Мониторинг сывороточных концентраций препаратов.

Несмотря на то, что имеются тесты для мониторирования сывороточных концентраций для всех азолов, практические руководства доступны только для итраконазола, применяемого для лечения некоторых инвазивных грибковых инфекций. Тем не менее, с с недавних пори становится обычным проводить терапевтический лекарственный мониторинг и для вориконазола и позаконазола чтобы гарантировать их эффективность в лечении серьезных грибковых инфекций и, в случае вориконазола, исключить его токсичность. Многие крупные центры нынче проводят такой мониторинг как стандарт в лечении больных, получающих эти препараты.

Итраконазол. Вследствие непредсказуемой абсорбции итраконазола, общество инфекционистов США рекомендует мониторировать сывороточные концентрации препарата у пациентов, получающих итраконазол для лечения аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза.

Сывороточные концентрации следует измерять только после достижения устойчивого состояния (после двух недель терапии). До этого периода случайные концентрации достаточны и более пригодны для мониторинга, чем пиковые концентрации для амбулаторных больных.

Определение сывороточных концентраций полезно не только для определения индивидуальны особенность абсорбции итраконазола, но и получения информации, когда могут иметь место межлекарственные взаимодействия и помочь определить, связано ли это с медикаментом. Рекомендуется, что сывороточная концентрация итраконазола для лечения таких инвазивных грибковых инфекций как гистоплазмоз и бластомикоз должна быть не менене 1 мкг/мл на высоко разрешающий жидкой хроматографии и 3 мкг/мл на биопробе.

Активность итраконазола определяется не только основным веществом, но также активным метаболитом, гидроксиитраконазолом. Две основные техники для измерения концентрации итраконазола имеют различия:

Высокоэффективная жидкостная хроматография определяет каждый компонент отдельно. Большинство лабораторий, использующих эту методику, определяют оба компонента и, как следствие, оба показателя следует рассматривать в случаях попытки определения клинической активности.

В противоположность высокоэффективной жидкостной хроматографии, результат биопробы включает и основное лекарство и активный метаболит. Концентрации итраконазола, измеренные биопробой, могут быть от 2 до 10 раз выше, чем определяется жидкостной хроматографией.

Установлена связь между концентрацией итраконазола и его токсичностью. У основной формулы концентрация более 17,1 мкг/мл как измерено биопробой, связана с высокой возможностью токсичности (86%), тогда как концентрация меньше 17,1 мкг/мл была связана с низкой токсичностью (31%). Большинство из этих пациентов имели или хронический аспергиллез легких или аллергический бронхолегочный аспергиллез. Таким образом, эти результаты не могут быть отнесены к иммуноскопрометированным больным с инвазивными легочными инфекциями, которые могут иметь более высокий риск токсичности вследствие использования множества препаратов и которые также не могут адекватно абсорбировать препарат и достигнуть высокого уровня.

Вориконазол. Существует субстанциальная вариабельность сывороточной концентрации вориконазола у пациентов, получающих стандартную пероральную дозу. Исследования показывают, что чем ниже концентрации вориконазола, тем хуже эффект, а адекватные концентрации, напротив, высокоэффективны. Следует отметить, что более высокие дозы препарата коррелируют с нефротоксичностью.

Важность достижения соответствующих сывороточных доз вориконазола доказана в исследовании 52 пациентов, которые серийно мониторировались на концентрацию вориконазола. Из шести не отвечающих на лечение пациентов, которые также имели низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), клиническое улучшение последовало после увеличения дозы вориконазола. Тем не менее, у 5 из 16 пациентов (31%) с концентрацией в сыворотке выше 5,5 мкг/мл развилась энцефалопатия.

Мониторирование вориконазола через исследование концентраций один раз в 4-7 дней должны рассматриваться для всех больных, получающих лечение по поводу инвазивных грибковых инфекций. Хотя оптимальная концентрация обсуждается, доступные данные предполагают терапевтический интервал более 1 мг/л и менее 5,5 мг/л. Концентрация ниже 1 мг/л у пациента без клинического ответа требует увеличения дозы вориконазола с последующим соответствующим мониторингом. У таких пациентов мы предлагаем увеличение дозы на 50%. С другой стороны сывороточная концентрация выше 5,5 мг/л требует снижения дозы вориконазола, поскольку она связана с увеличением токсичности без клинического улучшения.

Флуконазол: Мониторинг сывороточных концентраций флуконазола проводится очень редко. Хорошая биодоступность и низкий профиль токсичности этого препарата позволяет избегать измерения сывороточных концентраций практически у всех больных.

Позаконазол. Практического руководства по мониторингу концентраций позаконазола не существует. Тем не мене, исследования предполагают связь между концентрацией позаконазола и его эффективностью как при профилактике, так и при лечении инвазивного аспергиллеза. Таким образом, у пациентов с серьезными инфекциями, такими как инвазивный аспергиллез, мониторирование сывороточной концентрации позаконазола следует принимать во внимание, и особенно учитывать, что абсорбция позаконазола зависит от приема с жирной едой.

Более того, абсорбция позаконазола высоко вариабельна у пациентов с пересадкой гематопоэтических стволовых клеток, особенно у тех, у кого имеется острая болезнь «трансплантат против хозяина». Также имеются сообщения о лекарственных взаимодействиях между позаконазолом и ингибиторами протонной помпы, поэтому клиницисты могут также проводить мониторинг сывороточных концентрация у пациентов, получающих позаконазол вместе с препаратами увеличивающих рН желудка, таких как ингибиторы протонной помпы, поскольку эти препараты могут снижать сывороточные концентрации позаконазола.

Основываясь на ограниченных данных, в случаях, если требуется мониторинг сывороточной концентрации позаконазола, его концентрации должны быть измерены через семь дней после начала терапии. Мы предполагаем, что должна быть концентрация 5 мкг/мл и выше для профилактики и 0,7 мкг/мл и выше для лечения тяжелых инфекций. Исследование пациентов с инвазивными грибковыми инфекция, рефрактерными к другим препаратам, показало, что чем выше концентрации, тем лучше клинический ответ.

Лекарственные взаимодействия. Большинство лекарственных взаимодействий связанных с антифунгальными азолами включают оксидативный лекарственный метаболиз через систему цитохрома р450. Все азолы в различной степени и метаболизируются и разрушаются системой цитохрома р450 печени.

Обзор CYP и другие эффекты. Флуконазол - сильный ингибитор CYP 2С19 и 2С9 и средний ингибитор CYP 3А4 и субстрат р-гликопротеина. Он также средний ингибитор уридин-5-дифосфат глюкуроносультрансферазы. Это не касается доз менее 200 мг/день. Флуконазол только слабый субстрат CYP 450.

Итраконазол сильный ингибитор CYP 3А4. Он также субстрат CYP 3А4 и субстрат и ингибитор р-гликопротеина.

Вориконазол средний ингибитор CYP 3А4. Он слабый ингибитор CYP 2С19 и 2С9 изоэнзимов. Вориконазол метаболизируется экстенсивно CYP 2С19 и CYP 3А4. В меньшей степени CYP 2С9. Касаемо CYP 2С9 и CYP 2С19 имеется генетический полиморфизм, широкие вариации в фармакокинетике, отмечаемые среди некоторых популяций пациентов (например, от 15 до 20% азиатов и 3-5% среди других популяций плохо метаболизируют через этот механизм и имеют значительный подъем сывороточных концентраций.

Позаконазол ингибитор CYP 3А4. Позаконазол не метаболизируется через систему цитохрома р450, но первично метаболизируется UDP глюкоронидацией, и является субстратом и ингибитором р-гликопротеином. Межлекарственные взаимодействия подобны тем, которые наблюдаются ингибиторами CYP 3А4 могут случаться.

Кетоконазол сильный ингибитор CYP 3А4 и средний ингибитор CYP 1А2, 2А6 и 2Е1 и субстрат и ингибитор р-гликопротеина. Кетоконазол в большей степени метаболизируется печеночными ферментами, CYP 3А4.

Основные лекарственные взаимодействия. Комплексный лист лекарственных взаимодействий, которые могут случаться приводится отдельно. Основные взаимодействия коротко рассмотрены здесь.(таблица 2 и таблица 3). Вдобавок, специфические взаимодействия азолов с другими медикаментами могут устанавливаться пробами на лекарственные взаимодействия. Эти тесты могут быть доступны с сайтов или определены по статьям, посвященным отдельным лекарственным препаратам.

CYP -индукция. В целом, препараты, которые вызывают индукция CYP (например, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут усиливать метаболизм азолов. Индукция ферментов может потребовать до двух недель и более, чтобы достигнуть максимального эффекта и продолжаться до двух недель после прекращения приема взаимодействующих препаратов, что может быть причиной потенциальной задержки ответа и быть причиной неэффективности терапии. Если один из других CYP индукторов должен быть дан параллельно, важно проводить мониторинг концентрации азолов.

Рифампицин дает самый сильный эффект на индукцию CYP , что может приводить к неопределяемости уровня итраконазола в сыворотке крови и значительному снижению концентраций флуконазола, вориконазола и кетоконазола. Совместное использование рифампицина противопоказано при назначении вориконазола. Хотя и нет данных касательно позаконазола, результаты по рифабутину предполагают, что подобные данные можно отнести и рифампицину.

Антиконвульсаны также существенно влияют на азолы. Карбамазепин нельзя сочетать к вориконазолом вследствие потенциально значительного снижения сывороточной концентрации азола, схожий эффект возможен для итраконазола и кетоконазола. Экспозиция вориконазола, итраконазола, позаконазола и кетоконазола снижается при назначении фенитоина. Применение фенитоина с вориконазолом требует увеличения дозы вориконаола до 5 мг/кг каждые 12 часов при внутривенном применении и 400 мг каждые 12 часов при пероральном приеме.

CYP - ингибиция. Значительные CYP взаимодействия должны быть учтены, когда азолы вызывают сильный ингибиторный эффект на изоэнзимы, что существенно влияет на метаболизм других препаратов, которые принимает пациент. Это особенно важно, если сопутствующие препараты имеют узкий терапевтический индекс. Например, комбинированное применение азолов (особенно флуконазола и вориконазола) и варфарина ведут к увеличению протромбинового времени вследствие ингибиции азолами CYP 2С9. CYP 2С9 первичный энзим, которым метаболизируется активная форма - S -варфарин. Таким образом, снижение дозы варфарина необходима, когда используется в комбинации с азолами в связи с чем в период назначения азолов рекомендован мониторинг МНО.

Обнаружено, что позаконазол увеличивает плазменную концентрацию и площадь под кривой (AUC ) ингибитора протеазы ВИЧ атазанавира, который используется в комбинации с ритонавиром через ингибицию CYP 3А4, что было связано с увеличением общей концентрации билирубина в сыворотке крови.

Воздействия с Р-гликопротеином. Р-гликопротеин (Р-ГП) важный транспорт для выделения лекарств через ЖКТ. Субстраты Р-ГП структурно подобны CYP -3А4 и многие ингибиторы CYP 3А4 также ингибируют и Р-ГП. Вследствие этого, имеются потенциальные взаимодействия через Р-ГП и для антифунгальных азолов. Однако различить специфический вклад Р-ГП в лекарственные взаимодействия сложно. Флуконазол, итраконазол и позаконазол известны как субстраты Р-ГП, а итраконазол является ингибитором Р-ГП. Лучше всего характеризуют взаимодействие Р-ГП с антифунгальными азолами увеличение экспозиции дигоксина, если его давать вместе с итраконазолом.

Хелирование с двухвалентными катионами или повреждение рН. Кетоконазол, позаконазол и итраконазол в капсулах нуждаются в кислотности желудка для всасывания. Препараты, которые увеличивают рН желудка, включая антагонисты Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы и антациды снижают сывороточную концентрацию кетоконазола, позаконазола и капсульной формы (но не жидкой) итраконазола, но не влияют на всасывание флуконазола.

Путь через уридин-5-дифосфат глюкороносультрансферазу (УГТ). Хотя это механизм изучен гораздо хуже, чем описанные выше, имеются некоторые препараты, утилизирующиеся через УГТ-путь, который также повреждается азолами. Например взаимодействие позаконазол-фенитоин, которое значительно снижает экспозицию позаконазола и увеличивает концентрацию фенитоина. Хотя взаимодействия CYP 3А4 вероятно играет роль в этих взаимодействиях, увеличение клиренса позаконазола может быть результатом индукции УГТ фенитоином.

Особые клинические эффекты . Ниже представлены возможные серьезные токсические реакции, и такие лекарственные взаимодействия, которые по возможности должны быть исключены у пациентов, получающих лечение азолами. (таблица 2 и таблица 3).

Таблица 2

Механизм	Пример	Эффект	Результат
Индукция антифунгальной фармакокинетики другими азолами
Индукция печеночных CYP	Рифампицин или рифабутин и антифунгальные азолы	Значительное снижение концентрации антимикотиков в плазме	Снижение эффективности и отсутствие эффекта от лечения	Комбинация рифампицина/рифабутина и вориконазола противопоказана. Комбинация других триазолов: частый мониторинг для предупреждения побочных реакций и токсичности.
Изменения фармакокинетики других препаратов антифунгальными триазолами
Ингибиция печеночной CYP 2С9	Варфарин и флуконазол или вориконазол	Значительное увеличение протромбинового времени	Кровотечение	Регулярный мониторинг МНО и коррекция дозы варфарина
Ингибиция CYP и БУРМЖ	Ловастатин и итраконазол	Значительное повышение в плазме ловастатина	Риск рабдомиолиза	Комбинация ловастатина и итраконазола должна быть исключена или доза HMG -CoA редуктазы (статины) должна быть снижена
Ингибиция CYP и р-гликопротеина	Хинидин и итраконазол	Значительное повышение уровня хинидина в плазме	Риск удлинения интервала PQ , ритм галопа	Тщательное мониторирование уровня хинидина
Ингибиция р-гликопротеина	Дигоксин и итраконазол	Значительное повышение уровня дигоксина в плазме	Нейротоксичность и кардиотоксичность	Тщательное мониторирование уровня дигоксина в сыворотке
Ингибиция уридиндифосфат глюкуроносультрасферазы	Зидовудин и итраконазол	Значительное повышение уровня зидовудина в плазме	Риск токсических реакций на зидовудин (анемия, тошнота и головная боль).	Тщательное мониторирование за симптомами токсичности зидовудина
Двухпутевые взаимодействия
Индукция CYP или уридиндифосфат глюкуроносультрасферазы	Фенитоин и антифунгальные триазолы	Значительно снижается концентрация антифунгальных в плазме; значительно увеличивается концентрация фенитоина	Неэффективность антифунгальной терапии, риск токсичности, обусловленной фенитоином	Следует проводить частый мониторинг концентрации фенитоина

Примечание: БУРМЖ - белок устройчивости к раку молочной железы.

Серьезные или жизненно-опасные взаимодействия триазолов*.

Действующие препарат	Препарат	Эффект воздействия	Основные клинические проявления этих взаимодействий
Астемизол, белпридил, цизаприд, галофантрин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфенадин		Увеличение экспозиции при взаимодействии препаратов	Увеличение интервала QT с риском развития ритма галопа.
Карбамазепин	Вориконазол	Снижение действия вориконазола	Отсутствие эффекта при терапии вориконазолом
Эфиверенз	Вориконазол	Снижение эффективности вориконазола. Усиление действия эфавиренза	Отсутствие эффекта при терапии вориконазолом. Риск токсичности эфавиренза
Эрготамин-алкаголоиды	Итраконазол, флуконазол, вориконазол, позаконазол	Увеличение концентрации эрготаминов	Эрготизм
Ловастатин, симвастатин	Итраконазол	Увеличение концентрации ингибитора HMG -CoA редуктазы	Риск рабдомиолиза
Мидазолам, триазолам	Итраконазол	Увеличение экспозиции бензодиазепина	Сонливость
Рифабутин	Вориконазол	Снижение концентрации вориконазола. Увеличение концентрации рифабутина	Неэффективность лечение вориконазолом.
Рифампицин (рифампин)	Вориконазол
Высокие дозы ритонавира (400 мг дважды в день)	Вориконазол	Снижение концентрации вориконазола	Неэффективность терапии вориконазолом
Винкристин-винбластин	Итраконазол	Усиление действия алкоголоида вина	Нейротоксичность
Сиролимус	Вориконазол	Увеличение экспозиции сиролимуса	Риск токсичности сиролимуса

* Когда взаимодействия доложены для одного из азолов, противопоказания относятся ко всем другим (флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол)

• Удлинение интервала QT и возможная внезапная сердечная смерть, вызванная ритмом галопа при совместном применении цизаприда (ограниченно доступен), хинидина, галоперидола или других препаратов, которые удлиняют интервал QT . Например, все азолы кроме флуконазола удлиняют метаболизм галоперидола CYP 3A 4 и оба препарата могут пролонгировать интервал QT методом экспозиции.

  Выраженная сонливость при совместном применении с триаламом или мидозоламом. Лучше выбирать бензодиазепин, такой как лоразепам, который не метаболизируется CYP 3A ,.

  Рабдомиолиз при совместном применении с симвастатином, ловастатином и аторвастатином, которые метаболизируются цитозомом Р450 3А4. Ингибиция метаболизма антифунгальными азолами приводит к увеличению концентрации в плазме статинов. Поэтому лучше назначать правастатин, флувастатин или розувастатин, которые не метаболизируются CYP 3A .

Сывороточные концентрации и токсичность других препаратов, метаболизирующихся CYP , может нарастать при терапии азолами. Они включают ингибиторы ВИЧ протеазы, варфарин, некоторые гипогликемические агенты, хинидин, блокаторы кальциевых каналов, таклолимус, сиролимус и циклоспорин. Пациенты, принимающие эти препараты, должны быть тщательно мониторироваться и часто требуют подбора индивидуальных доз.

Комбинации, которые заслуживают внимания при использовании азолов у пациентов после трансплантации, это сочетания с иммуносупрессивными препаратами, такими как сиролимус и ингибиторы кальционеврина.

Вориконазол увеличивает концентрацию сиролимуса примерно в 10 раз, а позаконазол - примерно в 8 раз. Это приводит к тому что, если пациент получает вориконазол и позаконазол, сакролимус им не следует назначать. Тем не менее, клиницисты назначают их совместно, когда это клинически необходимо. Это можно делать, если снизить дозу сиролимуса и часто мониторировать его концентрацию. Дозы сиролимуса при добавлении вориконазола могут быть снижены эмпирически на 90%. Другие изменения дозы сиролимуса требуют тщательный учет множества факторов, включая концентрацию сиролимуса в период назначения азола и одновременно индивидуальную необходимость в иммуносупрессивном эффекте. Исследования, проводимые в настоящее время, относительно специфического алгоритма диагностики основаны на основной концентрации сиролимуса.

Снижение дозы циклоспорина и такролимуса также необходимо, когда они используются в комбинации с азолами. Хотя отмечается значительная вариабельность среди пациентов, современные рекомендации включают снижение общей дозы такролимуса на одну треть, когда он назначается вместе с вориконазолом или позаконазолом. Рекомендации по циклоспорину различаются от 50% снижения для вориконазола и 25% снижения, когда дают позаконазол. Менее четкие рекомендации касаются флуконазола и итраконазола. Безотносительно ко всему, если специфические азолы используются, должен проводится тщательный мониторинг иммуносупрессивных концентраций и исходя из этого назначение или прекращение приема азолов.

Семейство триазолов включает флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, которые имеют активность против многих грибковых патогенов без серьезного нефротоксического эффекта, который наблюдают у амфотерцина В. Препараты этого класса существенно различаются по клинической активности, фармакокинетическому профилю и токсичности.

Азолы вызывают значительные повреждения клеточной мембраны путем увеличения ее проницаемости, что приводит к лизису и гибели гриба. Несмотря на этот механизм, азолы обычно действуют фунгистатически против грибов рода Candida , а вориконазол фунгицидно против Aspergillus .

Понимание различий между членами этого класса относительно их всасывания, метаболизма, элиминации очень важны для безопасного и эффективного назначения этих препаратов в лечении больных. Пероральная биодоступность флуконазола и вориконазола оценивается как превосходная, но позаконазол, итраконазол и кетоконазол для максимальной абсорбции нуждаются в специальных условиях.

Триазолы обычно хорошо переносятся. Наиболее часто отмечают гастроинтестинальные симптомы. Гастроинтестинальная непереносимость наиболее часто наблюдается у кетоконазола. Выраженная гепатотоксичность также описана для этого азола, поэтому при его использовании рекомендован контроль уровня аминотрансфераз.

Азолы должны быть исключены на время беременности.

Дозу азолов выбирают в зависимости от тяжести инфекции и лекарственной формы.

Руководства общества инфекционистов США рекомендуют мониторировать сывороточные концентрации у больных, получающих итраконазол для лечения аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза. Хотя эти тесты доступны для каждого триазола, единого руководства по мониторингу сывороточных концентраций для других препаратов нет. Тем не менее, во многих центрах, чтобы гарантировать эффективность в лечении серьезных грибковых инфекций, становится стандартом проведение терапевтического лекарственного мониторинга вориконазола и позаконазола, и, в случае вориконазола,это позволяет избежать проявлений его токсичности. Мониторирование сывороточных концентраций вориконазола и позаконазола следует проводить у всех больных, получающих лечение этими препаратами.

Азолы имеют многие важные лекарственные взаимодействия, основной из которых оксидативный лекарственный метаболизм через систему цитохрома р450.

Страница 3 из 9

Азолы включают синтетические антимикотики для системного и местного применения. Они подразделяются на имидазолы 3 поколений и триазолы (см. классификацию «Противогрибковые антибиотики»). Имидазолы имеют в химической структуре 1 пятичленный гетероцикл. К имидазолам I поколения относятся препараты для местного применения 2- 3 раза в день в течение 2-6 нед (клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), к имидазолам II поколения - препараты для местного применения 1-3 раза в день в течение 3-14 дней (эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол), к имидазолам III поколения - препараты как для местного (оксиконазол, сульконазол), так и для системного применения (кетоконазол) 1 раза в день. Триазолы содержат 1 пятичленный гетероцикл с 3 атомами азота и предназначены для системного (флуконазол, итраконазол, вориконазол) или местного (терконазол, фторконазол) применения.

Механизм действия и фармакологические эффекты азолов

Азолы обладают фунгистатическим эффектом. Они подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметилэргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р450 реакции С14-а-диметиляции (рис. 1). Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферменту, катализирующему синтез эргостерина у грибков, чем к ферменту, катализирующему синтез холестерина у человека, селективность действия триазолов на грибковые клетки значительно выше (для флуконазола - в 10 000 раз), чем на клетки млекопитающих. Наибольшей избирательностью обладает флуконазол. При очень высоких концентрациях азолов, редко достигаемых при лечении системными препаратами, тяжелые повреждения мембраны приводят к фунгицидному эффекту. В фунгицидных концентрациях (при местном применении) азолы взаимодействуют с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что ведет к гибели грибковой клетки, находящейся на стадии пролиферации.
Итраконазол после вориконазола имеет самый широкий спектр действия среди всех пероральных антимикотиков. Он принципиально отличается от других азолов (за исключением вориконазола) наличием активности в отношении плесневых грибов Aspergillus spp. (МПК 0,5-10 мкг/мл). К интраконазолу также чувствительны основные возбудители кандидоза (C. dlbicans, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК 0,1-5 мкг/мл), дерматофитий (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) (МПК 0,1-1 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкожных микозов (Sporotrix schensckii), глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), а также Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. К нему часто резистентны С. krusei и C. glabrata. Возможна перекрестная резистентность ко всем азолам. Высокочувствительными к итраконазолу считаются штаммы Candida spp., имеющие МПК до 0,125 мкг/мл, штаммами с промежуточной чувствительностью - МПК 0,25-0,5 мкг/мл, устойчивыми - МПК выше 1 мкг/мл.
Вориконазол имеет спектр действия, сходный с таковым у итраконазола, но отличается наличием высокой активности в отношении С. krusei и C. glabrata, большей эффективностью против Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.
Флуконазол оказывает фунгистатическое действие в отношении Candida dlbicans, ряда штаммов Candida nondlbicans (C. guilliermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК около 1 мкг/мл), дерматофитов (Microsporum spp., Trichophyton spp.) (МПК более 5 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), а также возбудителей глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). Менее чувствительны Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schensckii. Aspergillus spp. и С. krusei обладают природной устойчивостью к флуконазолу. Большинство штаммов C. glabrata, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis также резистентны к препарату. Изредка у больных СПИДом, получающих длительную терапию, наблюдается приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans. Активность флуконазола в отношении плесневых грибов меньше, чем в отношении дрожжевых. Высокочувствительными к флуконазолу считаются штаммы, имеющие МПК до 8 мкг/материал; штаммами с промежуточной чувствительностью - МПК 16-32 мкг/материал; устойчивыми - МПК 32-64 кг/мл и выше.
Кетоконазол по спектру действия близок к итраконазолу, но не влияет на аспергиллы. МПК кетоконазола в отношении дерматофитов составляет 0,1- 0,2 мкг/мл, для Candida Olbicans - 0,5 мкг/мл. Для Candida spp. под чувствительностью к кетоконазолу подразумевают МПК менее 8 мкг/мл, под устойчивостью - превышающие 16 мкг/мл. Многие плесневые грибы - возбудители недерматофитного онихомикоза - устойчивы к кетоконазолу. Изредка встречаются штаммы Candida Olbicans, устойчивые к кетоконазолу. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и стрептококков.
Сравнительные данные о чувствительности основных видов грибов рода Кандида к системным антимикотикам приведены в таблице 4.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении кандид, плесневых грибов (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), возбудителя разноцветного, или отрубевидного, лишая, а также некоторых грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и коринебактерий - возбудителей эритразмы (Corynebacterium minutissimum). Клотримазол обладает умеренно выраженным действием и на некоторые анаэробы (бактероиды, гарднереллы) и трихомонады. МПК бифоназола в отношении C. minutissimum составляет 0,5-2 мкг/мл, в отношении грамположительных кокков, за исключением энтерококка, - 4-16 мкг/мл.
Все азолы неактивны в отношении зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), а также Rhodotorula spp. и Trichoderma spp.

Таблица 4. Чувствительность Candida spp. к системным антимикотикам на основе стандартов NCCLS

Вид	Амфотерицин В		Флуконазол		Итраконазол		Кетоконазол
	МПК, мкг/мл	% чувствительных штаммов	МПК, мкг/мл	% чувствительных штаммов	МПК, мкг/мл	% чувствительных штаммов	МПК, мкг/мл	% чувствительных штаммов
C. guilliermondii

Фармакокинетика

Азолы при наружном применении создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и дерме, которые превосходят МПК основных патогенных грибов. Дольше всего поддерживается терапевтическая концентрация бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч. Системная абсорбция через кожу минимальна (при нанесении бифоназола на здоровую кожу - 0,6-0,8%, на воспаленную кожу - 2- 4%). При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3-10%. Менее 1% эконазола экскретируется с мочой и желчью.
Миконазол может применяться не только местно, но также внутрь и внутривенно капельно. На 93% он связывается с белками плазмы. Распределяется преимущественно в соединительной ткани, проникает через синовиальные оболочки. В клетчатку глаза и через ГЭБ проходит плохо. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается 4-6 ч. Т^2 - 24 ч. Мета-болизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию.

Флуконазол, в отличие от других пероральных антимикотиков, является гидрофильным соединением. Кетоконазол и итраконазол применяются наружно или внутрь, флуконазол и вориконазол - внутрь или внутривенно. Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. Под действием соляной кислоты желудка кетоконазол и итраконазол переходят в хорошо растворимые гидрохлориды. Пища уменьшает всасывание кетоконазола, но не влияет на абсорбцию флуконазола. Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь и внутривенно введении сходная. При приеме внутрь биодоступность кетоконазола 75%, вориконазола - 96%, флуконазола - 80-90% и выше, итраконазола - вариабельная (в среднем 70%): в капсулах - от 40-55% (натощак) до 90- 100% (с пищей), в растворе - от 55% (с пищей) до 90-100% (натощак). Итраконазол на 85% подвергается биотрансформации первого прохождения в печени. Основной из более чем 30 его метаболитов, гидроксиитраконазол является активным, его уровень в плазме превосходит концентрацию итраконазола. Максимальная концентрация флуконазола в крови достигается через 0,5-2 ч, итраконазола и кетоконазола - через 2-4 ч, вориконазола - через 1-2 ч. Максимальная концентрация флуконазола после приема 50 мг составляет 1 мкг/мл, 100 мг - 1,9-
2 мкг/мл, 150 мг - 2,44-3,58 мкг/мл, 400 мг - 6,7 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100, 200 и 400 мг итраконазола в капсулах составляет 0,1- 0,2 (в среднем 0,127) мкг/мл, 0,25-1 (в среднем 0,272) мкг/мл и 1,2 мкг/мл, соответственно. После приема 100, 200 и 400 мг кетоконазола она составляет 1,6 мкг/мл, 1,7-4,5 мкг/мл (в среднем
3 мкг/мл) и 5-6 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100 мг вориконазола составляет 3,1-4,8 мкг/мл. Концентрация препаратов в крови прямо пропорциональна принятой дозе.
Равновесная концентрация кетоконазола устанавливается на 3-4-й день, флуконазола - к 4-7-му дню при ежедневном приеме 1 р/сут. При использовании в 1-й день двойной дозы равновесная концентрация флуконазола достигается ко 2-му дню. Равновесная концентрация итраконазола устанавливается через 1- 2 нед и составляет при приеме 100 мг/сут 0,4 мкг/мл, 200 мг/сут - 1,1 мкг/мл, 400 мг/сут - 2 мкг/мл. Вориконазол отличается нелинейной фармакокинетикой - при удвоении дозы AUC увеличивается в 4 раза. Связь с белками плазмы флуконазола - 10-12%, итраконазола и кетоконазола - 99%, вориконазола - 58%. Флуконазол, вориконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме. Объем распределения кетоконазола - 0,3-0,4 л, флуконазола - 5,6-6,4 л, вориконазола - 4,6 л.
Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови, в большинстве тканей - составляют около 50% плазменного уровня. Концентрация флуконазола в ликворе составляет 50-90% (в среднем 70-80%) от уровня в плазме крови, при менингите - от 52 до 85-93%. Флуконазол проникает и через гематоофтальмический барьер. Все азолы проходят через плаценту, выделяются с грудным молоком, причем флуконазол - в наиболее высокой концентрации, близкой к уровню в плазме крови. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации флуконазола достигают значений, в 10 раз превышающих уровень в плазме крови. Концентрация флуконазола в роговом слое кожи через неделю после приема 150 мг составляет 23,4 мкг/г, через неделю после приема 2-ой такой же дозы - 71 мкг/г, а после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 р/сут - 73 мкг/г. Уже в 1-е сут лечения в дистальной части ногтевой пластинки флуконазол обнаруживается в концентрации 1,3 мкг/г. Концентрация его в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 р/нед составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. По окончании 6- 12 мес лечения она достигает 8,5 мкг/г. Препарат определяется в ногтях в течение 6 мес после завершения терапии: через 3 мес в концентрации 1,7 мкг/г, через 6 мес - 1,4 мкг/г.
Итраконазол, будучи высоколипофильным соединением, распределяется преимущественно в органах и тканях с большим содержанием жира: в печени, почках, большом сальнике. В легких, желудке, печени, селезенке, почках, скелетных мышцах и костях уровень итраконазола в 2-3 раза превышает сывороточный. В тканях наружных половых органов и воспалительных экссудатах его концентрация в 7 раз выше, чем в плазме крови. В то же время в водные среды - слюну, внутриглазную и спинномозговую жидкости - итраконазол почти не проникает. Однако он накапливается в коже, в т.ч. в эпидермисе и ногтях (в концентрациях, в 4 раза превышающих сывороточные), через сутки обнаруживается в секрете по
товых желез. На 4-й день лечения концентрация антимикотика в кожном сале превышает плазменные в 5-10 раз. Итраконазол появляется в дистальной части ногтевой пластинки через неделю с начала приема. Попав в ногти, он не возвращается в системный кровоток. Концентрация антимикотика в ногте повышается в ходе лечения и при увеличении дозы со 100 до 200 мг/сут возрастает в 10 раз. При 3-месячном лечении в ногтях стоп она составляет 10 мкг/г через 2 мес после отмены, 0,67 мкг/г - через 6 мес, а с 10-го мес уже не определяется. Эффективные концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 нед после отмены препарата.
Концентрация кетоконазола в эпидермисе при дозе 200 мг/сут составляет 3 мкг/г, при дозе 600 мг/сут - 5 мкг/г. В коже и секрете потовых желез обнаруживается через 1 ч после приема. В ногти препарат проникает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день с начала лечения. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища создаются на 3- 4-й день. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 2-7% сывороточной).
Т1/2 флуконазола - 20-35 ч (в среднем 27-30 ч), итраконазола - двухфазный (конечная фаза - 20-45 ч, в среднем 30-40 ч), кетоконазола - от 2-4 ч (начальная фаза) до 6-10 ч (конечная фаза). Итраконазол метаболизируется в печени, выводится с желчью (3-18% - в неизмененном виде). С мочой экскретируется 35-40% метаболитов итраконазола и 0,03% неизмененного препарата. Кетоконазол также подвергается биотрансформации в печени (оксислительному дезоксилированию, ароматическому гидроксилированию), но выводится на 70% с мочой (преимущественно в виде метаболитов, 5% - в неизмененном виде). Т1/2 этих препаратов при почечной недостаточности не меняется. Вориконазол выводится с мочой и желчью. Флуконазол лишь частично подвергается биотрансформации в печени. Экскретируется почками, на 70-90% - в неизмененном виде. Концентрация в моче более 100 мкг/мл. Клиренс кетоконазола 2 мл/мин/кг. Клиренс флуконазола высокий и пропорционален клиренсу креатинина. При почечной недостаточности его Т1/2 может возрастать до 3-4 сут. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч). Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Место в терапии

Показания к назначению азолов местного действия:
· кандидоз кожи, кандидозная паронихия;
· дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз);
· отрубевидный (разноцветный) лишай;
· эритразма;
· себорейный дерматит;
· кандидоз полости рта и глотки;
· кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит;
· трихомониаз.
Показания к назначению азолов системного действия:
· кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области);
· онихомикоз, кандидозная паронихия;
· кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз);
· дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию;
· субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз);
· псевдоаллешериоз;
· кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит;
· кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника;
· системный (генерализованный) кандидоз, в том числе кандидемия, диссеми
нированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей);
· глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз;
· криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит;
· профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показанием к назначению итраконазола является также аспергиллез, при котором его эффективность равняется 75%, а также феогифомикоз. При системной терапии итраконазолом онихомикозов клинико-микологическое излечение наблюдается в 87-90% случаев (у 85-100% больных с онихомикозами кистей и у 73- 98% - с онихомикозами стоп). При приеме итраконазола в течение 1 нед выздоровление наблюдается у 85% больных микозами стоп. Отмечена высокая эффективность итраконазола и при лечении офтальмомикозов. При лечении итраконазолом больных подкожными микозами выздоровление наблюдается в 97% случаев споротрихоза и в 75% случаев хромомикоза. Эффективность у пациентов с глубокими микозами составляет 96% при паракокцидиомикозе, 76% - при гистоплазмозе. Итраконазол излечивает 64% случаев лейшманиоза.
Вориконазол показан, главным образом, при системных аспергиллезе и кандидозе, фузариозе и псевдоаллешериозе. Применяется также при эмпирической противогрибковой терапии.
Флуконазол - наиболее эффективный препарат при кандидозе любой локализации. Он применяется внутрь или внутривенно 1 р/сут. Продолжительность лечения флуконазолом при кандидозе кожи - 2-6 нед, при орофарингеальном кандидозе - 7-14 дней, при кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхо-легочном кандидозе) - 14- 30 дней, при онихомикозе - 3-6 мес при поражении ногтей пальцев рук и 6-12 мес - при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя), при кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе - однократно, при кандидозном вульвовагините - до 7 дней, при хроническом рецидивирующем (3-4 р/год или чаще) кандидозном вульвовагините 3-4 приема с 3-7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами, при кандидемии, диссеминированном кандидозе - 7-14 дней и более, при глубоких эндемических микозах - до 2 лет: 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе, 3-17 мес - при гистоплазмозе, при криптококковом менингите - до 6-8 нед, при криптококковых инфекциях другой локализации - 7-14 дней. Для профилактики грибковых инфекций флуконазол назначается на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикостероидной, цитостатической или лучевой терапии. Клиническая эффективность флуконазола составляет при грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и ее придатков - 83-100%, при урогенитальном кандидозе - 74-83,4%, при кандидозном бронхите - 74,7%, при кандидозной пневмонии - 66,7%, при кандидемии - 64-70%, при генерализованном кандидозе у детей - 60-80%, при локальных кандидозах у детей (стоматит, гингивит, эзофагит, вульвовагинит, кандидоз кишечника) - 90%.
Кетоконазол ввиду высокой токсичности (гепатотоксичности) в настоящее время в значительной степени утратил свое значение как системный антимикотик и используется чаще местно. Внутрь кетоконазол назначается при кандидозах кожи и дерматофитиях на 2-8 нед, при онихомикозах кистей - на 4-6 мес, при онихомикозах стоп - на 8-18 мес, при кандидозе полости рта, ЖКТ и мочеполовой системы - на 4-6 нед, при глубоких микозах - в течение нескольких месяцев. При пероральном приеме кетоконазола его клиническая эффективность составляет при кандидозе кожи - 25-52%, при дерматофитиях - 55-80%, при онихомикозах - 50-55%, при кандидозном вагините - 90%, при гистоплазмозе - 52%, при паракокцидиомикозе - 80%.
Миконазол внутрь назначается при кандидозе полости рта, глотки, ЖКТ. В/в или интратекально он в настоящее время практически не используется в связи с наличием малотоксичного флуконазола, высокоэффективного при пероральном и парентеральном применении.
Основным препаратом для местного (наружного или интравагинального) применения остается клотримазол.

Переносимость, побочные эффекты азолов

Среди азолов системного действия наименее токсичным является флуконазол. Он хорошо переносится, не влияет на обмен стероидов, но иногда может вызывать следующие побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: нарушение аппетита, боли в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, холестаз.
· Со стороны нервной системы в редких случаях: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, нарушение сознания, зрения, галлюцинации, парестезии, тремор, судороги.
· Со стороны системы кроветворения: у отдельных больных - гипопластическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
· Другие нежелательные эффекты: аллергические реакции, кожная сыпь, зуд, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Тяжелые реакции иногда возможны у больных СПИД и онкологических больных: гепатотоксический, нефротоксический и миелотоксический эффекты, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Итраконазол и кетоконазол, помимо перечисленных для флуконазола побочных эффектов, могут вызывать гиперкреатининемию, оказывать выраженное гепатотоксическое действие (требуется ежемесячный контроль активности трансаминаз), снижать биосинтез глюкокортикоидов и половых гормонов, что проявляется у мужчин гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией, а у женщин - нарушением менструального цикла. Так, при пероральном применении кетоконазола бессимптомное повышение активности трансаминаз наблюдается в 5- 10% случаев, гепатит - в 0,1% случаев. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительное применение препарата. К снижению уровня тестостерона в крови кетоконазол приводит при дозе 800 мг/сут. Итраконазол, кроме того, может вызывать застойную сердечную недостаточность, повышение АД, отеки, гипокалиемию и желудочковую аритмию.
Миконазол при приеме внутрь может вызывать тошноту, диарею, аллергические реакции, при внутривенно введении - тромбофлебиты, озноб, ринит, кожную сыпь, анорексию, тошноту, диарею, тахикардию, аритмии, гиперлипидемию, повышение агрегации эритроцитов, аллергические реакции.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляется сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, в редких случаях может развиться контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолы могут вызывать зуд, жжение, гиперемию и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания.
Противопоказания
Азолы местного действия противопоказаны в I триместре беременности и при аллергии к ним. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют. Азолы системного действия противопоказаны в следующих случаях:
· гиперчувствительность;
· тяжелые нарушения функции печени (для итраконазола и кетоконазола);
· беременность (для итраконазола, вориконазола и кетоконазола);
· кормление грудью;
· детский возраст (для итраконазола).
Предостережения
При лечении азолами местного действия следует избегать попадания их в глаза.
При лечении азолами системного действия должно быть исключено употребление алкоголя.
Специального подбора доз флуконазола для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40- 50 мл/мин).
У больных с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования флуконазола в зависимости от клиренса эндогенного креатинина (при клиренсе креатинина 50 мл/мин доза не меняется, при 11-50 мл/мин доза уменьшается вдвое). При наружном применении и однократном приеме внутрь коррекции дозы не требуется.
Как показали опыты на животных и клинические исследования на 625 беременных женщинах, курсовое применение флуконазола в I триместре беременности и на более поздних сроках в дозе 150 мг/сут не вызывает увеличения частоты врожденных дефектов развития, гипотрофии плода и преждевременных родов. В противоположность этому кетоконазол и флуцитозин проявили эмбриотоксичность и тератогенность. Тем не менее следует избегать применения флуконазола у беременных женщин, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Взаимодействия

Антациды, М-холиноблокаторы, Н2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность интраконазола и кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке и препятствуют превращению азолов в растворимые формы. Всасывание азолов в кишечнике уменьшают также адсорбенты и обволакивающие средства. Кетоконазол снижает абсорбцию рифампицина. Рифампицин и изониазид ускоряют биотрансформацию азолов в печени, понижают их уровни в плазме крови и уменьшают эффективность лечения (рифампицин уменьшает Т1/2 флуконазола на 20%, AUC - на 25%). Карбамазепин и фенитоин снижают концентрацию итраконазола в крови. Гидрохлортиазид повышает на 40% концентрацию флуконазола в плазме крови. Сочетание итраконазола со статинами сопровождается повышением их концентрации в крови с возможным развитием рабдомиолиза. Ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут угнетать метаболизм итраконазола и кетоконазола и повышать их сывороточные концентрации. Кетоконазол в сочетании с алкоголем может вызывать дисульфирамоподобные реакции. Кетоконазол, итраконазол и в меньшей степени флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени следующих лекарств:
· пероральных гипогликемизирующих средств (производных сульфанилмочевины) с возможным развитием гипогликемии;
· непрямых антикоагулянтов с усилением их действия, удлинением протромбинового времени (при приеме флуконазола - на 12%) и повышением риска кровотечений;
· циклоспорина и дигоксина (при назначении итраконазола или кетоконазола доза циклоспорина должна быть снижена вдвое);
· еофиллина, фенитоина, зидовудина, рифампицина и рифабутина (флуконазол);
· мидазолама, триазолама, антагонистов кальция из группы производных
Амфотерицин В, нистатин, натамицин снижают эффективность азолов при местном применении.
дигидропиридина, винкристина (итраконазол);
хлордиазепоксида, метилпреднизолона (кетоконазол);
пероральных контрацептивов левоноргестрела и этинилэстрадиола (высокие дозы флуконазола вызывают увеличение AUC этих лекарств); терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида с повышением их концентрации в крови, что может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых желудочковых аритмий (сочетания азолов системного действия с этими препаратами недопустимы).
Между кетоконазолом, миконазолом и амфотерицином В отмечается антагонизм действия.

При развитии заболевания грибковой этиологии остро стоит проблема выбора — препаратов в аптеке масса, но выбрать нужно тот, который поможет в кратчайшие сроки, а также оставит как можно меньше побочных эффектов.

К противогрибковым препаратам относятся несколько групп — азоловые, полиеновые и аллиламиновые лекарственные средства. Кроме того существуют препараты вне данной классификации.

По этой причине неудивителен вопрос о рациональном выборе препарата для лечения при таком разнообразии медикаментов. Наиболее популярными и разрекламированными лекарствами являются азолы, которые включают в себя такие препараты, как Флуконазол и Итраконазол (Ирунин). Перед пациентами часто встает выбор, что лучше — Флуконазол или Итраконазол.

О чем в этой статье?

Что выбрать Флуконазол или Интраконазол?

Так как оба медикамента относятся к одной фармгруппе антимикотических средств, то возникает вопрос о том, какой из препаратов лучше и можно ли эти медикаменты совмещать при проведении комплексной антигрибковой терапии. Большинство врачей сходятся во мнении, что эти лекарства не следует принимать совместно, так как такая терапия способна увеличить риск появления побочных эффектов и негативно сказаться на общем состоянии здоровья больного, страдающего от микотической инфекции.

При сравнивании этих двух медпрепаратов можно изначально заметить существенную разницу в стоимости. Итраконазол имеет цену на территории России в пределах 390-460 рублей, а Флуконазол всего 35-60 рублей.

Оба средства имеют широкий спектр действия и обладают ярко выраженными фунгицидными свойствами. Оба препарата не рекомендуется применять для проведения терапии в период беременности и лактации.

Каждое из этих средств вызывает небольшое количество побочных эффектов, но комбинировать их не следует.

Краткая характеристика Итроконазола — его свойства и состав

В состав Итраконазол входит одноименное активное вещество, которое борется со многими видами грибковых возбудителей. Его действие основано на том, что итраконазол — производное триазола, угнетает клеточную стенку грибка, тем самым возбудитель лишается защитного слоя и погибает. Эффективен против таких грибков, как Кандида, Аспергилла, Гистоплазма, Трихофитум и Эпидермофитум. Спектр его действия крайне широк, что позволяет назначать его в самых тяжелых и комбинированных случаях.

Принимается препарат внутрь, при этом его наибольшее количество в биологических жидкостях достигается спустя 4-5 часов. Период полувыведения составляет 15-17 часов. Для того чтобы концентрация оставалась стабильной длительное время и патогенная флора подвергалась воздействию, необходимо пить препарат регулярно, не пропуская и увеличивая дозу. В крови концентрация увеличивается постепенно, достигая максимума спустя 6 часов. Препарат трансформируется в печени, при этом переносится специальными белками. Особенностью лекарства является его депонирование в клетках, которые богаты кератином, к таким относится кожа, волосы и ногти. Постепенно препарат уходит из тканей, это зависит от того, какая скорость кожной регенерации у человека.

В клетках слизистых оболочек срок составляет не более трех дней.

Особенности применения Итраконазола

Основным показанием, при котором назначается Итраконазол (Ирунин), является грибковое поражение кожного покрова, волос, ногтей и слизистых оболочек. Также он используется при молочнице, в частности при заболеваниях влагалища и кишечника. Препарат применяют в дерматологии, офтальмологии и оториноларингологии.

Itraconazole используется при системных грибковых патологиях, например при микозах внутренних органов. При микозном менингите лекарство назначается в качестве препарата резерва.

Способ применения препарата — пероральный. Пить его нужно обязательно после приема пищи, желательно богатой витаминами и микроэлементами. Это необходимо для того, чтобы лекарство лучше проникало в кожные покровы, и оказывало терапевтический эффект. Наиболее оптимальными считаются продукты, содержащие жиры — мясо, рыба, орехи. Принимать медикамент необходимо по 2 капсулы дважды в день, в течение месяца. После этого необходимо обязательно сделать перерыв в приеме для того, чтобы печень восстановила свои функциональные возможности и не возникло передозировки. Если у пациента есть тяжелые сопутствующие заболевания иммунной системы, необходимо увеличивать дозу, чтобы предотвратить рецидив.

Несмотря на хорошее действие на организм, Irunin может влиять на разные системы организма, такие как:

1. Центральная нервная система. У многих пациентов прием препарата может сопровождаться неприятными ощущениями в области лба или затылка, мигренеподобными состояниями.
2. Аллергия на любой компонент препарата, которая усиливается в зависимости от дозы. Так, при передозировке препарата может развиться реакция, схожая с отеком Квинке. Также нередки явления крапивницы и нестерпимого кожного зуда.
3. Поражение органов пищеварительной системы может проявиться такими признаками, как боль в эпигастральной области, тошнота, позывы к рвоте или отрыжка. Нередки такие проявления, как расстройство стула по типу диареи или запора, также у части пациентов наблюдается метеоризм.
4. Изменения со стороны крови, может возникнуть анемия или лейкоцитопения.

Пациентам с поражением печени не стоит принимать данный препарат, так как это может быть чревато развитием токсического гепатита и, в последствие, цирроза и печеночной недостаточности.

Помимо этого возможны проходящие поражение органов слуха и зрения — после прекращения использования лекарства данные симптомы исчезают.

Краткое описание Флуконазола — фармакологические свойства и состав

Флуконазол - это противогрибковый препарат, который, как и Итраконазол, обладает широким спектром активности против грибковых возбудителей.

Механизм действия активного вещества — угнетение клеточной стенки и ферментов микроорганизма, что приводит к гибели возбудителя. К тому же, высокая концентрация лекарства в коже и ее придатках позволяет угнетать размножение патогенной флоры.

Действует более избирательно на клетки грибка, в отличие от Итраконазола, который имеет больше отрицательных воздействий на организм, в частности на цитохромы клеток человека.

Используется как противогрибковое средство резерва. Это означает, что Флуконазол используется при самых серьезных и жизнеугрожающих состояниях, таких как массивная трансплантация и последующая грибковая инфекция внутренних органов. Также крайне эффективен препарат при проведении химио- и лучевой терапии у больных со злокачественными процессами. Хорошо сочетается с антибиотиками и цитостатиками. Наилучший эффект дает в комбинации с , действующее вещество — terbinafin.

При приеме Флуконазола не имеет значения качество и калорийность пищи, которая употребляется. Пить его можно как после еды, так и натощак. В отличие от Итраконазола, он не так активно связывается белками плазмы, но, несмотря на это, также трансформируется в печени. Наибольшая концентрация препарата достигается к третьим суткам приема за счет того, что в первый прием пациенту выдается двойная доза. Это позволяет ликвидировать большое количество возбудителя за один раз.

В крови и других жидкостях, концентрация препарата одинакова. Это нужно учитывать в тех случаях, когда лечение происходит во время беременности и кормления грудью. Нужно учитывать риски для матери и плода, и только после этого назначать терапию.

Наивысшая концентрация препарата оказывается в коже и ее придатках — волосах и ногтях. Препарат в них накапливается постепенно, равно, как и выводится. Из кожи лекарство выходит спустя неделю после прекращения приема, из ногтей – в течение шести месяцев.

Выведение препарата через почки обеспечивает период полувыведения на уровне 25 часов.

У людей с нарушенной функцией почек и мочевыделения, этот процесс нарушается и удлиняется.

Особенности применения препарата Флуконазол

Основным показанием для назначения данного препарата является массивное или глубокое грибковое поражение кожи, ее придатков или внутренних органов. Препарат действует даже в таких сложных случаях, как грибковый менингит. При микозном сепсисе этот препарат широко используют в качестве основного метода лечения. У пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита данный медикамент используется в качестве постоянного профилактического средства, которое предотвращает массивное размножение грибковых микроорганизмов.

Fluconazole применяют при ношении протезов, в частности зубных, когда есть опасность развитие устойчивого грибкового поражения.

Этот препарат противопоказан людям, которые имеют аллергическую предрасположенность, к одному или нескольким компонентам препарата. В этом случае лучше заменить препарат на другой, с составом, аналогичным по действию, но другим по структуре.

Лечение грибковых инфекций различных локализаций Флуконазолом считается сегодня самым действенной терапией. Препарат имеет несколько форм выпуска, одобрен ВОЗ и по своим лечебным действиям превосходит ряд других антимикотических средств.

Описание

Флуконазол — противогрибковое средство, в основу которого легло одноименное действующее вещество с высокоспецифичной формой воздействия на патогенные организмы. Применяется при лечении или профилактике различного рода инфекций, вызванных воздействием грибка.

Обладает высокой степенью абсорбции, биологическая доступность вещества составляет 90%, пик концентрации возникает через 30-90 минут после приема препарата. 80% лекарства выводится с мочой.

Воздействие препарата распространяется на все органы, ткани и жидкости организма.

Данное лекарственное средство не относится к антибиотическим средствам. Оно подавляет только грибок, блокируя его патогенное действие.

Время приема пищи на всасывание вещества влияния не оказывает, поэтому разницы нет, принимать этот препарат до еды или после. Средство отпускается без рецепта врача.

Флуконазол может применяться женщинами в период менструальных кровотечений. Препарат не содержит гормонов, и поэтому исключает воздействие на гормональный фон женщины, а также микрофлору влагалища.

Использование у ВИЧ-инфицированных имеет особую значимость при отсутствии применения высокоактивной антиретровирусной терапии. Патогенные грибки при этом становятся опасными для жизни, и применение средства становится в этом случае необходимостью.

При присоединении грибковых инфекций к бактериальным нередко назначение комбинированной терапии, когда препарат применяют совместно с антибиотиками. Чаще всего его назначают со 2-5 дня применения антибактериальной терапии, или с первого — для больных с иммунодефицитом. При выборе лекарственных средств большое внимание необходимо уделить изучению побочных эффектов, в комбинации эти группы препаратов могут дать сильные осложнения на организм.

ВАЖНО! Флуконазол имеет несколько форм выпуска – в таблетках, суспензии, капсулах, порошке, ампулах для внутривенного введения.

В капсулах, как и таблетках, может иметь дозировку в 50, 100 или 150 мг. Их чаще всего назначают для лечения хронических грибковых заболеваний.

При молочнице оптимальным назначением будут свечи. Суппозитории оказывают сильное фунгицидное и симптоматическое воздействие. Для местного применения также используется гель.

Если состояние пациента не позволяет применение вышеописанных средств, существует раствор препарата для внутривенного введения.

Форма выпуска и состав

Во всех формах выпуска препарата активным веществом в составе является флуконазол. На одну дозировку его вес составляет 50 или 150 мг.

Капсулы

В качестве вспомогательных веществ в составе капсул Флуконазол присутствуют: лактоза, примеллоза, картофельный крахмал, магния стеарат, повидон, тальк.

Капсулы продаются в нескольких дозировках – 50, 100 или 150 мг. В упаковке препарата содержится по 1, 5 или 7 капсул.

Свечи

Суппозитории используются для местного лечения и имеют очень мощное фунгицидное воздействие непосредственно в очаге заражения. Применяются интравагинально или ректально. Упаковка содержит 10 суппозиторий.

Мазь

Используется для местного применения. Представляет собой водно-масляную эмульсию с флуконазолом. 1 г геля содержит 5 мг активного вещества. Продается в тубах по 30 г.

Суспензия

Эта форма выпуска предназначена для детей. Суспензия имеет вид белого порошка, который разбавляется водой и после этого приобретает вид густого сиропа.

В 5 мл суспензии может содержаться 50 мг или 200 мг активного вещества.

Производители

Фармацевтический рынок перенасыщен множеством аналогов флуконазола. Они различаются как ценой, так и качеством, формой выпуска, дозировкой и производителем.

Оригинальным препаратом является Флуконазол компании «Pfizer» (США), все остальные представляют собой дженерики:

• Gedeon Richter;
• Фармстандарт ОАО;
• КРКА;
• Zentiva;
• Reddy`s Laboratories Ltd.;
• ВЕРТЕКС;
• STADA AG;
• Фармстандарт-Лексредства.

Самыми качественными из них, по отзывам пользователей, считаются препараты компаний Zentiva, KRKA, Dr. Reddy´sLaboratories Ltd. Самым бюджетным вариантом дженерика является препарат компании STADA AG.

Показания к применению

Флуконазол применяют для лечения различных форм следующих грибковых заболеваний:

• криптококкоз;
• кандидоз различной локализации, генерализованный кандидоз;
• микозы кожи, онихомикоз, отрубевидный лишай, глубокие эндемические микозы;
• профилактики патогенных грибков у больных со злокачественными новообразованиями, прошедших химиотерапию или лучевую терапию.

Может использоваться также у пациентов с иммуносупрессией.

Противопоказания

• чувствительность к компонентам препарата;
• одновременный прием астемизола, терфенадина, цизаприда;
• период лактации, а также детский возраст до 4 лет.

ВАЖНО! Осторожного применения препарата требуют такие состояния как недостаточность почек или печени, одновременный прием гепатотоксичных средств, аритмия, беременность.

Побочные действия

Прием Флуконазола может вызвать ряд побочных эффектов:

• изменения вкуса и аппетита, диарея, чувство тошноты, болевые ощущения в животе;
• головные боли, быстрая утомляемость;
• аритмия;
• аллергические проявления;
• редко – функциональные нарушения печени и/или почек, судороги, лейкопения, кровотечения, мультиформная экссудативная эритема, анафилактоидные реакции, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, алопеция.

Плюсы

Пациенты в своих отзывах отмечают в препарате ряд положительных моментов:

• быстрый эффект и подавление неприятных симптомов;
• простота и короткий курс приема;
• широкий спектр применения;
• доступная цена препарата.

Минусы

Среди отрицательных отзывов пациентов о препарате можно отметить:

• возможность проявлений ряда побочных эффектов;
• возникновение повторных симптомов грибковой инфекции после окончания лечения;
• продажа поддельных копий препарата.

Инструкция по применению и дозировка при различных заболеваниях

При молочнице у женщин

При острой форме молочницы: принимают однократно 150 мг препарата. Через три дня снова принимают 50 мг.

При хронической форме заболевания: 150 мг препарата принимают по схеме 2 раза ежесуточно 3 дня. В первый день менструального цикла принимают по 150 мг утром и вечером. В целях профилактики возможно однократное применение препарата 150 мг ежемесячно.

От грибка ногтей

Прием препарата осуществляют еженедельно в дозировке 150 мг до полного обновления ногтевых пластин (6-12 месяцев).

При микозе стоп

Препарат принимают единожды в сутки по 50 мг либо раз в неделю 150 мг в течение 2-6 недель.

При грибке в кишечнике (дисбактериоз)

Допустимо применение различных схем лечения: по 400 мг либо 200 мг каждый день.

При себорейном дерматите

Препарат принимают вовнутрь 150 мг ежедневно на протяжении 1-2 недель.

При псориазе

Первый прием препарата включает ударную дозу в 400 мг, далее – по 200 мг ежедневно. При запущенных формах заболевания лечение ударной дозой может быть продлено до 5 дней включительно.

При молочнице во рту

Препарат назначается по 150 мг ежедневно, курс лечения – 7-14 дней.

Детям

Разовая доза для детей — 50 мг Флуконазола, суточная – не более 400 мг. Лечение в каждом отдельном случае определяет врач. Возрастное ограничение – до 4 лет.

При беременности и грудном вскармливании

ВАЖНО! Применение препарата у беременных допустимо лишь при тяжелых формах грибковых инфекций. Целесообразность определяет врач. В период лактации Флуконазол противопоказан.

Пожилым

При соблюдении инструкции и учете общих противопоказаний препарата пожилым людям применение препарата не противопоказано.

Взаимодействие с алкоголем

Взаимодействие этанола с лекарством резко увеличивает нейротоксическую реакцию. Совмещение алкоголя с Флуконазолом может значительно обострить побочные явления от препарата, либо вовсе блокировать его действие.

Аналоги, заменители и дженерики

Фармацевтический рынок переполнен дженериками (аналогами, заменителями) Флуконазола. Среди них самыми распространенными являются:

• Микосист
• Дифлазон;
• Флюкостат;
• Микомакс;
• Микофлюкан;
• Флуконазол-штада.

Сравнение препаратов

Флуконазол или Флюкостат №1

• в цене. 1 капсула Флюкостата 150мг стоит 200 руб., Флуконазола – 150 руб.;
• Флуконазол не разрешен в период беременности и при грудном вскармливании, Флюкостат таких противопоказаний не имеет.

В составе существенных различий нет.

Флуконазол или Дифлюкан

• в цене. Флуконазол – 150 руб., Дифлюкан – 500 руб.;
• Флуконазол разрешен детям только с 4 лет. Флюкостат не имеет возрастных ограничений;

Различия в составе у этих препаратов незначительное.

Флуконазол или Пимафуцин

• в составе: как в действующем веществе (у Пимафуцина это натамицин – группа антибиотиков), так и в дополнительных компонентах;
• в цене. Флуконазол за 1 капсулу 150мл – 150 руб., Пимафуцин в капсулах 100мл на 20 шт. – 600 руб.;
• Флуконазол нельзя применять при беременности и лактации, Пимафуцин таких ограничений не имеет;
• Пимафуцин дает больше аллергических осложнений.

Флуконазол или Клотримазол

• в составе: как в активном компоненте (у Клотримазола это одноименное действующее вещество), так и в дополнительных составляющих;
• форме выпуска: Клотримазол не имеет таблетизированной или капсульной формы, продается только в виде свечей либо геля;
• Флуконазол противопоказан детям до 4 лет, беременным, кормящим женщинам, у Клотримазола таких ограничений нет;
• при использовании Клотримазола замечены более частые развития аллергических реакций, чем при применении Флуконазола.

Флуконазол и Метронидазол

• в составе: как в активном компоненте (у Метронидазола это одноименное действующее вещество, относится к группе антибиотиков), так и в дополнительных составляющих;
• в действии: Флуконазол является противомикозным средством, Метронидазол — противопротозойным препаратомс антибактериальной активностью;
• в воздействии: Метронидазол может оказывать системное действие, Флуконазол действует только на патогенные грибы;
• в цене: Метронидазол стоит на порядок меньше, чем Флуконазол.

Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза, которые обладают специфической активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых инфекциях (микозах).

Классификация противогрибковых препаратов

Полиены:

Нистатин

Натамицин

Амфотерицин В

Амфотерицин В липосомальный

Азолы:

Для системного применения

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Для местного применения

Клотримазол

Миконазол

Бифоназол

Эконазол

Изоконазол

Оксиконазол

Аллиламины:

Для системного применения

Для местного применения

Препараты разных групп:

Для системного применения

Гризеофульвин

Калия йодид

Для местного применения

Аморолфин

Циклопирокс

Необходимость в использовании противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности системных микозов, включая тяжелые угрожающие жизни формы, что обусловлено, прежде всего, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения. Имеет значение также более частое проведение инвазивных медицинских процедур и использование (нередко неоправданное) мощных АМП широкого спектра действия.

Полиены

К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям.

Механизм действия

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Спектр активности

Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro .

При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp. (среди C.lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillus spp. (A.terreus может быть устойчивым), C.neoformans , возбудители мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), S.schenckii, возбудители эндемичных микозов (B.dermatitidis , H.capsulatum , C.immitis , P.brasiliensis ) и некоторые другие грибы.

Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно на Candida spp.

Полиены активны также в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).

К полиенам устойчивы грибы-дермато­мицеты и псевдоаллешерия (P. boydii) .

Фармакокинетика

Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения - 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Нежелательные реакции

Нистатин, леворин, натамицин

(при системном применении)

Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко).

(при местном применении)

Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.

Амфотерицин В

Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин).

Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

Почки: нарушение функции - понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС.

Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.

Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю.

Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю.

ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Амфотерицин В липосомальный

По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.

Показания

Нистатин, леворин

Кандидозный вульвовагинит.

(Профилактическое применение неэффективно!)

Натамицин

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника.

Кандидозный вульвовагинит.

Кандидозный баланопостит.

Трихомонадный вульвовагинит.

Амфотерицин В

Тяжелые формы системных микозов:

инвазивный кандидоз,

аспергиллез,

криптококкоз,

споротрихоз,

мукормикоз,

трихоспороз,

фузариоз,

феогифомикоз,

эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз).

Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно).

Лейшманиоз.

Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri .

Амфотерицин В липосомальный

Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Противопоказания

Для всех полиенов

Аллергические реакции на препараты группы полиенов.

Дополнительно для амфотерицина В

Нарушения функции печени.

Нарушения функции почек.

Сахарный диабет.

Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям.

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Амфотерицин В проходит через плаценту. Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности полиенов у человека не проводились. Однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина В на всех стадиях беременности неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано. Рекомендуется применять с осторожностью.

Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью.

Педиатрия. Никаких серьезных специфических проблем, связанных с назначением полиенов детям, до настоящего времени не зарегистрировано. При лечении кандидоза полости рта у детей до 5 лет предпочтительно назначать суспензию натамицина, поскольку защечное применение таблеток нистатина или леворина может быть затруднительно.

Гериатрия. В связи с возможными изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно повышение риска нефротоксичности амфотерицина В.

Нарушение функции почек. Значительно возрастает риск нефротоксичности амфотерицина В, поэтому предпочтителен липосомальный амфотерицин В.

Нарушение функции печени. Возможен более высокий риск гепатотоксического действия амфотерицина В. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск.

Сахарный диабет. Поскольку растворы амфотерицина В (стандартного и липосомального) для в/в инфузий готовятся на 5% растворе глюкозы, диабет является относительным противопоказанием. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении амфотерицина В с миелотоксичными препаратами (метотрексат, хлорамфеникол и др.) возрастает риск развития анемии и других нарушений кроветворения.

При сочетании амфотерицина В с нефтротоксичными препаратами (аминогликозиды, циклоспорин и др.) увеличивается риск тяжелых нарушений функции почек.

При сочетании амфотерицина В с некалийсберегающими диуретиками (тиазидными, петлевыми) и глюкокортикоидами повышается риск развития гипокалиемии, гипомагниемии.

Амфотерицин В, вызывая гипокалиемию и гипомагниемию, может повышать токсичность сердечных гликозидов.

Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты. При использовании систем для в/в введения, установленных для введения других ЛС, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы.

Информация для пациентов

При использовании нистатина, леворина и натамицина строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Соблюдать правила хранения препаратов.

Азолы

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов - кетоконазол - после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно.

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14α-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.

Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (С.albicans , C.parapsilosis , C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans , дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii , P.boydii, H.capsulatum , B.dermatitidis , C.immitis , P.brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C.glabrata и C.krusei .

Кетоконазол по спектру близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С.albicans , C.parapsilosis , C.tropicalis , C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, M.furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G.vaginalis ) и трихомонад.

Фармакокинетика

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора - натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч.

Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%.

Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.

Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды - слюну, внутриглазную жидкость, СМЖ - итраконазол практически не проникает.

Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола - 6–10 ч, итраконазола - 20–45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола - 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3–4 сут.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация флуконазола в плазме при проведении этой процедуры уменьшается в 2 раза.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят МПК для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19–32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3–10%.

Нежелательные реакции

Общие для всех системных азолов

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Дополнительно для итраконазола

Сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Печень: гепатотоксические реакции (редко)

Метаболические нарушения: гипокалиемия, отеки.

Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов.

Дополнительно для кетоконазола

Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита.

Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин - нарушением менструального цикла.

Общие для местных азолов

При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Показания

Итраконазол

Отрубевидный лишай.

Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В).

Псевдоаллешериоз.

Феогифомикоз.

Хромомикоз.

Споротрихоз.

Эндемичные микозы.

Профилактика микозов при СПИДе.

Флуконазол

Инвазивный кандидоз.

Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Отрубевидный лишай.

Споротрихоз.

Псевдоаллешериоз.

Трихоспороз.

Некоторые эндемичные микозы.

Кетоконазол

Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Отрубевидный лишай (системно и местно).

Дерматомикоз (местно).

Себорейная экзема (местно).

Паракокцидиоидоз.

Азолы для местного применения

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.

Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.

Отрубевидный лишай.

Эритразма.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно).

Кормление грудью (системно).

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол).

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других - не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции флуконазола, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция флуконазола, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования флуконазола. Требуется периодический контроль клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. В связи с тем, что итраконазол и кетоконазол метаболизируются в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможна их кумуляция и развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому кетоконазол и итраконазол таким пациентам противопоказаны. При использовании данных антимикотиков необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль (активность трансаминаз ежемесячно), особенно при назначении кетоконазола. Строгий контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом, или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Сердечная недостаточность . Итраконазол может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности, поэтому он не должен использоваться для лечения микозов кожи и онихомикозов у пациентов с нарушением сердечной функции.

Гипокалиемия. При назначении итраконазола описаны случаи гипокалиемии, которая ассоциировалась с развитием желудочковой аритмии. Поэтому при его длительном использовании необходим мониторинг электролитного баланса.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н 2 -блокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность кетоконазола и итраконазола, так как понижают кислотность в желудке и нарушают превращение азолов в растворимые формы.

Диданозин (содержащий буферную среду, необходимую для повышения рН желудка и улучшения всасывания препарата) также уменьшает биодоступность кетоконазола и итраконазола.

Кетоконазол, итраконазол и, в меньшей степени, флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р-450, поэтому могут нарушать метаболизм следующих ЛС в печени:

пероральных антидиабетических (хлорпропамид, глипизид и др.), результатом может быть гипогликемия. Требуется строгий контроль глюкозы в крови с возможной коррекцией дозировки антидиабетических препаратов;

непрямых антикоагулянтов группы кумарина (варфарин и др.), что может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями. Необходим лабораторный контроль показателей гемостаза;

циклоспорина, дигоксина (кетоконазол и итраконазол), теофиллина (флуконазол), что может приводить к повышению их концентрации в крови и токсическим эффектам. Необходим клинический контроль, мониторинг концентраций препаратов с возможной коррекцией их дозировки. Существуют рекомендации об уменьшении дозы циклоспорина в 2 раза с момента сопутствующего назначения итраконазола;

терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. Рост их концентрации в крови может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий. Поэтому сочетания азолов с указанными препаратами недопустимы.

Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопровождается повышением их концентрации в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины должны быть отменены.

Рифампицин и изониазид усиливают метаболизм азолов в печени и понижают их концентрации в плазме, что может являться причиной неудач при лечении. Поэтому азолы не рекомендуется применять в сочетании с рифампицином или изониазидом.

Карбамазепин уменьшает концентрацию итраконазола в крови, что может быть причиной неэффективности последнего.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блокировать метаболизм кетоконазола и итраконазола и повышать их концентрации в крови. Одновременное применение эритромицина и итраконазола не рекомендуется в связи с возможным развитием кардиотоксичности последнего.

Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.

Информация для пациентов

Препараты азолов при приеме внутрь следует запивать достаточным количеством воды. Кетоконазол и капсулы итраконазола необходимо принимать во время или сразу после еды. При пониженной кислотности в желудке эти препараты рекомендуется принимать с напитками, имеющими кислую реакцию (например, с колой). Необходимо соблюдать интервалы не менее 2 ч между приемами указанных азолов и препаратов, понижающих кислотность (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н 2 -блокаторы, ингибиторы протонной помпы).

Во время лечения системными азолами нельзя принимать терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин. При лечении итраконазолом - ловастатин и симвастатин.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать азолы системно при беременности и кормлении грудью. Интравагинальное применение азолов противопоказано в I триместре беременности, в других - не более 7 дней. При лечении системными азолами следует применять надежные методы контрацепции.

Перед началом интравагинального применения азолов внимательно изучить инструкцию по применению препарата. При беременности обсудить с врачом возможность использования аппликатора. Использовать только специальные тампоны. Соблюдать правила личной гигиены. Следует иметь в виду, что некоторые интравагинальные формы могут содержать ингредиенты, повреждающие латекс. Поэтому следует воздержаться от использования барьерных контра­цептивов из латекса во время лечения и в течение 3 дней после его завершения.

При лечении микозов стоп необходимо поводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Аллиламины

К аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относятся тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Основными показаниями к применению аллиламинов являются дерматомикозы.

Механизм действия

Аллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу.

Спектр активности

Аллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M.furfur , кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возбудители хромомикоза.

Тербинафин активен in vitro также против ряда простейших (некоторые разновидности лейшманий и трипаносом).

Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов.

Фармакокинетика

Тербинафин хорошо всасывается в ЖКТ, причем биодоступность практически не зависит от приема пищи. Практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Обладая высокой липофильностью, тербинафин распределяется во многие ткани. Диффундируя через кожу, а также выделяясь с секретами сальных и потовых желез, создает высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 11–17 ч, возрастает при почечной и печеночной недостаточности.

При местном применении системная абсорбция тербинафина менее 5%, нафтифина - 4–6%. Препараты создают высокие концентрации в различных слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения - 2–3 дня.

Нежелательные реакции

Тербинафин внутрь

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкуса.

ЦНС: головная боль, головокружение.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона.

Гематологические реакции: нейтропения, панцитопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Другие: артралгия, миалгия.

Тербинафин местно, нафтифин

Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость.

Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория (при ограниченном поражении - местно, при распространенном - внутрь).

Микоз волосистой части головы (внутрь).

Онихомикоз (внутрь).

Хромомикоз (внутрь).

Кандидоз кожи (местно).

Отрубевидный лишай (местно).

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы аллиламинов.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии к тербинафину и нафтифину отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из препаратов другой следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности аллиламинов не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью. Тербинафин проникает в грудное молоко. Применение у кормящих грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности у детей до 2 лет не проводились, поэтому не рекомендуется использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции тербинафина, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция тербинафина, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования тербинафина. Необходим периодический контроль клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. Возможно повышение риска гепатотоксичности тербинафина. Необходим адекватный клинический и лабораторный контроль. При развитии выраженных нарушений функции печени на фоне лечения тербинафином препарат следует отменить. Строгий контроль функции печени необходим при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм тербинафина и увеличивать его клиренс.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин и др.) могут блокировать метаболизм тербинафина и понижать его клиренс.

В описанных ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования тербинафина.

Информация для пациентов

Тербинафин внутрь можно принимать независимо от приема пищи (натощак или после еды), следует запивать достаточным количеством воды.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать аллиламины при беременности и кормлении грудью.

Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Препараты разных групп

Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Механизм действия

Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.

Спектр активности

К гризеофульвину чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы.

Фармакокинетика

Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения - 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты.

Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит.

Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит.

Другие: кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром.

Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Микоз волосистой части головы.

Онихомикоз.

Противопоказания

Аллергическая реакция на гризеофульвин.

Беременность.

Нарушения функции печени.

Системная красная волчанка.

Порфирия.

Предупреждения

Беременность. Гризеофульвин проникает через плаценту. Адекватных исследований безопасности у людей не проводилось. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции печени возможно повышение риска гепатотоксичности гризеофульвина. Необходим строгий клинический и лабораторный контроль.

Нарушение функции печени. В связи с гепатотоксичностью гризеофульвина при его назначении необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. При нарушениях функции печени назначать не рекомендуется. Строгий контроль функции печени необходим также при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и ослаблять его эффект.

Гризеофульвин индуцирует цитохром Р-450, поэтому может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять действие:

непрямых антикоагулянтов группы кумарина (необходим контроль протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта);

пероральных антидиабетических препаратов, (контроль уровня глюкозы в крови с возможной коррекцией дозы противодиабетических препаратов);

теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы);

Гризеофульвин усиливает действие алкоголя.

Информация для пациентов

Гризеофульвин следует принимать внутрь во время или сразу после еды. Если используется диета с низким содержанием жира, необходимо принимать гризеофульвин с 1 столовой ложкой растительного масла.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Соблюдать осторожность при головокружении.

Не подвергаться прямой инсоляции.

Не использовать гризеофульвин при беременности и кормлении грудью.

Во время лечения гризеофульвином и в течение 1 мес после окончания не применять в целях контрацепции только эстрогеносодержащие пероральные препараты. Обязательно использовать дополнительные или альтернативные методы.

При лечении микозов стоп необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Калия йодид

В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен.

Спектр активности

Активен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii .

Фармакокинетика

Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль).

Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит.

Другие: лимфаденопатия, набухание подчелюстных слюнных желез.

При развитии выраженных НР следует уменьшить дозу или временно прекратить прием. Через 1–2 нед лечение можно возобновить в более низких дозах.

Показания

Споротрихоз: кожный, кожно-лимфатический.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам йода.

Гиперфункция щитовидной железы.

Опухоли щитовидной железы.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превалирует над риском.

Кормление грудью. Концентрации калия йодида в грудном молоке в 30 раз превышают уровень в плазме крови. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.

Информация для пациентов

Калия йодид следует принимать внутрь после еды. Разовую дозу рекомендуется разводить водой, молоком или фруктовым соком.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Аморолфин

Синтетический антимикотик для местного применения (в виде лака для ногтей), являющийся производным морфолина.

Механизм действия

В зависимости от концентрации может оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное нарушением структуры клеточной мембраны грибов.

Спектр активности

Характеризуется широким спектром противогрибковой активности. К нему чувствительны Candida spp., дерматомицеты, Pityrosporum spp., Cryptococcus spp. и ряд других грибов.

Фармакокинетика

При местном применении хорошо проникает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе. Системная абсорбция незначительна и не имеет клинического значения.

Нежелательные реакции

Местные: жжение, зуд или раздражение кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко).

Показания

Онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки).

Профилактика онихомикоза.

Противопоказания

Гиперчувствительность к аморолфину.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 6 лет.

Предупреждения

Беременность.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия.

Лекарственные взаимодействия

Системные антимикотики усиливают лечебный эффект аморолфина.

Информация для пациентов

Внимательно изучить инструкцию по применению.

Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Следует регулярно стачивать всю измененную ногтевую ткань. Пилки, использованные для обработки пораженных ногтей, не следует использовать для обработки здоровых ногтей.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Соблюдать правила хранения.

Циклопирокс

Синтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Механизм действия не установлен.

Спектр активности

К циклопироксу чувствительны Candida spp., дерматомицеты, M.furfur , Cladosporium spp. и многие другие грибы. Действует также на некоторые грамположи­тельные и грамотрицательные бактерии, микоплазмы и трихомонады, однако это не имеет практического значения.

Фармакокинетика

При местном применении быстро проникает в различные слои кожи и ее придатки, создавая высокие локальные концентрации, в 20–30 раз превышающие МПК для основных возбудителей поверхностных микозов. При нанесении на обширные участки может незначительно всасываться (в крови обнаруживается 1,3% дозы), на 94–97% связывается с белками плазмы, выводится почками. Период полувыведения – 1,7 ч.

Нежелательные реакции

Местные: жжение, зуд, раздражение, шелушение или гиперемия кожи.

Показания

Дерматомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами.

Онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки).

Грибковый вагинит и вульвовагинит.

Профилактика грибковых инфекций стоп (пудра в носки и/или обувь).

Противопоказания

Гиперчувствительность к циклопироксу.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 6 лет.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у детей до 6 лет не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия

Системные антимикотики усиливают лечебный эффект циклопирокса.

Информация для пациентов

Внимательно изучить инструкцию по применению назначенной лекарственной формы препарата.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии.

Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

При работе с органическими растворителями необходимо надевать защитные непроницаемые перчатки.

При лечении онихомикоза следует регулярно стачивать всю измененную ногтевую ткань. Пилки, использованные для обработки пораженных ногтей, нельзя использовать для обработки здоровых ногтей.

Избегать попадания раствора и крема в глаза.

Вагинальный крем необходимо вводить глубоко во влагалище с помощью прилагаемых одноразовых апликаторов, лучше на ночь. Для каждой процедуры используется новый аппликатор.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Соблюдать правила хранения.

Таблица. Противогрибковые препараты.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Полиены
Амфотерицин В	Пор. д/инф. 0,05 г во флак. Мазь 3% в тубах по 15 г и 30 г	-	24–48	В/в Взрослые и дети: тест-доза 1 мг в 20 мл 5% р-ра глюкозы в течение 1 ч; лечебная доза 0,3–1,5 мг/кг/сут Правила введения лечебной дозы: разводят в 400 мл 5% р-ра глюкозы, вводят со скоростью 0,2–0,4 мг/кг/ч Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки	Обладает широким спектром противогрибковой активности, однако высокотоксичен. Применяется в/в при тяжелых системных микозах. Продолжительность лечения зависит от вида микоза. Для профилактики инфузионных реакций проводят премедикацию с использованием НПВС и антигистаминных ЛС. Вводить только на глюкозе! Местно применяют при кандидозе кожи
Амфотерицин В липосомальный	Пор. д/инф. 0,05 г во флак.	-	4–6 дней	В/в Взрослые и дети: 1–5 мг/кг/сут	Переносится лучше, чем амфотерицин В. Применяют у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, его нефротоксичности или некупируемых премедикацией инфузионных реакциях. Вводить только на глюкозе!
Нистатин	Табл. 250 тыс. ЕД и 500 тыс. ЕД Табл. вагин. 100 тыс. ЕД Мазь 100 тыс. ЕД/г	-	НД	Внутрь Взрослые: 500 тыс.–1 млн ЕД каждые 6 ч в течение 7–14 дней; при кандидозе полости рта и глотки рассасывать по 1 табл. каждые 6–8 ч после еды Дети: 125–250 тыс. ЕД каждые 6 ч в течение 7–14 дней Интравагинально По 1–2 табл. вагин. на ночь в течение 7–14 дней Местно	Действует только на грибы Candida Практически не всасывается в ЖКТ, действует только при местном контакте Показания: кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника, кандидозный вульвовагинит
Леворин	Табл. 500 тыс. ЕД Табл. защеч. 500 тыс. ЕД Табл. вагин. 250 тыс. ЕД Мазь 500 тыс. ЕД/г	-	НД	Внутрь Взрослые: 500 тыс. ЕД каждые 8 ч в течение 7–14 дней; при кандидозе полости рта и глотки рассасывать по 1 табл. защеч. каждые 8–12 ч после еды Дети: до 6 лет - 20–25 тыс. ЕД/кг каждые 8–12 ч в течение 7–14 дней; старше 6 лет - 250 тыс. ЕД каждые 8–12 ч в течение 7–14 дней Интравагинально По 1–2 табл. на ночь в течение 7–14 дней Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки	По действию и применению близок к нистатину
Натамицин	Табл. 0,1 г Сусп. 2,5% во флак. по 20 мл Свечи вагин. 0,1 г Крем 2% в тубах по 30 г	-	НД	Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 6 ч в течение 7 дней Дети: 0,1 г каждые 12 ч в течение 7 дней При кандидозе полости рта и глотки взрослым и детям наносят на пораженные участки 0,5–1 мл сусп. каждые 4–6 ч Интравагинально По 1 свече на ночь в течение 3–6 дней Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1–3 раза в сутки	По сравнению с нистатином и леворином имеет несколько более широкий спектр активности. Показания аналогичные
Азолы
Итраконазол	Капс. 0,1 г Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 150 мл	Капс. 40–55 (натощак) 90–100 (с пищей) Р-р 90–100 (натощак) 55 (с пищей)	20–45	Внутрь Взрослые: 0,1–0,6 г каждые 12–24 ч, доза и длительность курса зависит от вида инфекции; при кандидозном вульвовагините – 0,2 г каждые 12 ч один день или 0,2 г/сут в течение 3 дней	Имеет широкий спектр активности и достаточно хорошую переносимость. Показания: аспергиллез, споротрихоз, кандидоз пищевода, кожи и ее придатков, слизистых оболочек, кандидозный вульвовагинит, дерматомикоз, отрубевидный лишай. Взаимодействует со многими ЛС. Капс. следует принимать во время или сразу после еды, р-р - за 1 ч или через 2 ч после еды
Флуконазол	Капс. 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г Пор. д/сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл и 40 мг/мл во флак. по 50 мл Р-р д/инф. 2 мг/мл во флак. по 50 мл	90	30	Внутрь Взрослые: 0,1–0,6 г/сут в 1 прием, длительность курса зависит от вида инфекции; при споротрихозе и псевдоаллешериозе - до 0,8–0,12 г/сут; при кандидозном онихомикозе и паронихии - 0,15 г 1 раз в неделю; при отрубевидном лишае - 0,4 г однократно; при кандидозном вульвовагините 0,15 г однократно Дети: при кандидозе кожи и слизистых оболочек - 1–2 мг/кг/сут в 1 прием; при системном кандидозе и криптококкозе - 6–12 мг/кг/сут в 1 прием В/в Взрослые: 0,1–0,6 г/сут в 1 введение; при споротрихозе и псевдоаллешериозе - до 0,8–0,12 г/сут Дети: при кандидозе кожи и слизистых оболочек - 1–2 мг/кг/сут в 1 введение; при системном кандидозе и криптококкозе - 6–12 мг/кг/сут в 1 введение В/в вводят путем медленной инфузии со скоростью не более 10 мл/мин	Наиболее активен в отношении Сandida spp., криптококка, дерматомицетов. Препарат выбора для лечения кандидоза. Хорошо проникает через ГЭБ, высокая концентрация в СМЖ и моче. Очень хорошо переносится. Ингибирует цитохром Р-450 (слабее, чем итраконазол)
Кетоконазол	Табл. 0,2 г Крем 2% в тубах по 15 г Шамп. 2% во флак. по 25 мл и 60 мл	75	6–10	Внутрь Взрослые: 0,2–0,4 г/сут в 2 приема, длительность курса зависит от вида инфекции. Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки в течение 2–4 нед Шамп. используют при себорейной экземе и перхоти - 2 раза в неделю в течение 3–4 нед, при отрубевидном лишае - ежедневно в течение 5 дней (наносят на пораженные участки на 3–5 мин, затем смывают водой)	Применяют внутрь или местно. Не проникает через ГЭБ. Имеет широкий спектр активности, но системное использование ограничено в связи с гепатотоксичностью. Может вызывать гормональные нарушения, взаимодействует со многими ЛС. Местно используют при отрубевидном лишае, дерматомикозе, себорейной экземе. Внутрь следует принимать во время или сразу после еды
Клотримазол	Табл. вагин. 0,1 г Крем 1% в тубах по 20 г	3–10 **	НД	Интравагинально Взрослые: 0,1 г на ночь в течение 7–14 дней Местно Крем и р-р наносят на пораженные участки кожи с легким втиранием 2–3 раза в сутки При кандидозе полости рта и глотки - обрабатывают пораженные участки 1 мл р-ра 4 раза в сутки	Основной имидазол для местного применения. Показания: кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит, дерматомикоз, отрубевидный лишай, эритразма
Бифоназол	Крем 1% в тубах по 15 г, 20 г и 35 г Крем 1% в наборе для лечения ногтей Р-р д/нар. 1% во флак. по 15 мл	2–4 ***	НД	Местно Крем и р-р наносят на пораженные участки кожи с легким втиранием 1 раз в сутки (лучше на ночь). При онихомикозе - ногти после нанесения крема закрыть пластырем и повязкой на 24 ч, после снятия повязки пальцы опустить в теплую воду на 10 мин, затем размягченную ткань ногтя удалить с помощью скребка, высушить ноготь и вновь нанести крем и наложить пластырь. Процедуры проводятся в течение 7–14 дней (до тех пор, пока ложе ногтя не станет гладким и не будет удалена вся его пораженная часть)	Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, онихомикоз (при ограниченных поражениях), отрубевидный лишай, эритразма
Эконазол	Крем 1% в тубах по 10 г и 30 г Аэроз. 1% во флак. по 50 г Свечи вагин. 0,15 г	-	НД	Местно Крем наносят на пораженные участки кожи и слегка втирают, 2 раза в сутки Аэроз. распыляют с расстояния 10 см на пораженные участки кожи и втирают до полного впитывания, 2 раза в сутки Интравагинально
Изоконазол	Свечи вагин. 0,6 г	-	НД	Местно Крем наносят на на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 4 нед Интравагинально По 1 свече на ночь в течение 3 дней	Показания: кандидоз кожи, кандидозный вульвовагинит, дерматомикоз
Оксиконазол	Крем 1% в тубах по 30 г	-	НД	Местно Крем наносят на на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 2–4 нед	Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз
Аллиламины
Тербинафин	Табл. 0,125 г и 0,25 г Крем 1% в тубах по 15 г Спрей 1% во флак. по 30 мл	80 (внутрь) менее 5 (местно)	11–17	Внутрь Взрослые: 0,25 г/сут в 1 прием Дети старше 2 лет: масса тела до 20 кг - 62,5 мг/сут, 20–40 кг - 0,125 г/сут, более 40 кг - 0,25 г/сут, в 1 прием Длительность курса зависит от локализации поражения Местно Крем или спрей наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки в течение 1–2 нед	Показания: дерматомикоз, микоз волосистой части головы, онихомикоз, хромомикоз, кандидоз кожи, отрубевидный лишай
Нафтифин	Крем 1% в тубах по 1 г и 30 г Р-р 1% во флак. по 10 мл	4–6 (местно)	2–3 дня	Местно Крем или р-р наносят на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 2–8 нед	Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, отрубевидный лишай
Препараты других групп
Гризеофульвин	Табл. 0,125 г и 0,5 г Сусп. д/приема внутрь 125 мг/ 5 мл во флак.	70–90	15–20	Внутрь Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12 ч Дети: 10 мг/кг/сут в 1–2 приема	Один из старейших антимикотиков для системного применения. Препарат резерва при дерматомикозах. При тяжелых поражениях уступает по эффективности системным азолам и тербинафину. Индуцирует цитохром Р-450. Усиливает действие алкоголя
Калия йодид	Пор. (используется в виде р-ра 1 г/мл)	90–95	НД	Внутрь Взрослые и дети: начальная доза - 5 кап. каждые 8–12 ч, затем разовую дозу повышают на 5 кап. в неделю и доводят до 25–40 кап. каждые 8–12 ч Длительность курса - 2–4 мес	Показание: кожный и кожно-лимфатический споро-трихоз. Может вызывать реакции «йодизма» и изменения функции щитовидной железы. Выделяется в больших количествах с грудным молоком, поэтому во время лечения кормление грудью следует прекратить
Аморолфин	Лак д/ногтей 5% во флак. по 2,5 мл (в комплекте тампоны, лопатки и пилки для ногтей)	-	НД	Местно Лак наносят на пораженные ногти 1–2 раза в неделю. Периодически удаляют пораженную ногтевую ткань	Показания: онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки); профилактика онихомикоза
Циклопирокс	Крем 1% в тубах по 20 г и 50 г Р-р 1% во флак. по 20 мл и 50 мл Крем вагин. 1% в тубах по 40 г Пудра 1% во флак. по 30 г	1,3 (местно)	1,7	Местно Крем или р-р наносят на пораженные участки кожи и слегка втирают 2 раза в сутки в течение 1–2 нед Пудру периодически засыпают в обувь, носки или чулки Интравагинально Крем вводят с помощью прилагаемого аппликатора на ночь в течение 1–2 нед	Показания: дерматомикоз, онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки), грибковые вагинит и вульвовагинит; профилактика грибковых инфекций стоп. Не рекомендуется применять у детей до 6 лет
Комбинированные препараты
Нистатин/ тернидазол/ неомицин/ преднизолон	Табл. вагин. 100 тыс. ЕД + 0,2 г + 0,1 г + 3 мг	НД	НД	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 10–20 дней	Препарат оказывает противогрибковое антибактериальное, противопротозойное, и противовоспалительное действие. Показания: вагинит кандидозной, бактериальной, трихомонадной и смешанной этиологии
Нистатин/ неомицин/ полимиксин В	Капс. вагин. 100 тыс. ЕД + 35 тыс. ЕД + 35 тыс. ЕД	НД	НД	Интравагинально Взрослые: 1 капс. на ночь в течение 12 дней	Препарат сочетает противогрибковое и антибактериальное действие. Показания: вагинит кандидозной, бактериальной и смешанной этиологии
Натамицин/ неомицин/ гидрокортизон	Крем, мазь 10 мг + 3,5 мг + 10 мг в 1 г в тубах по 15 г Лосьон 10 мг + 1,75 мг + 10 мг в 1 г во флак. по 20 мл	-/ 1–5/ 1–3 (местно)	НД	Местно Наносят на пораженные участки кожи 2–4 раза в сутки в течение 2–4 нед	Препарат оказывает антибактериальное, противогрибковое и противовоспалительное действие. Показания: инфекции кожи грибковой и бактериальной этиологии с выраженным воспалительным компонентом
Клотримазол/ гентамицин/ бетаметазон	Крем, мазь 10 мг + 1 мг + 0,5 мг в 1 г в тубах по 15 г	НД	НД	Местно Наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки в течение 2–4 нед	То же
Миконазол/ метронидазол	Табл. ваг. 0,1 г + 0,1 г	-/ 50 (местно)	-/ 8	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 7–10 дней	Препарат сочетает противогрибковую и противопротозойную активность. Показания: вагинит кандидозной и трихомонадной этиологии

* При нормальной функции почек

** При интравагинальном введении. При наружном применении практически не всасывается

*** При нанесении на воспаленную кожу