Такролимус инструкция по применению, аналоги, противопоказания, состав и цены в аптеках. Крем «Тимоген» - оптимальный выбор для взрослых

Для местного применения.

Препарат подавляет действие кальциневрина – вещества, которое участвует в синтезе медиаторов воспаления. Также он снижает активность Т-лимфоцитов и других клеток крови, ответственных за воспалительные реакции.

При местном применении Протопик минимально всасывается в системный кровоток, концентрация его в крови остается незначительной. При многократном применении мази период полувыведения действующего вещества составляет: у взрослых – 75 часов, у детей – 65 часов.

Формы выпуска

Протопик представляет собой белую или желтоватую мазь однородной консистенции. Активное вещество – моногидрат такролимуса . Также в мазь входят разные виды белого парафина, белый пчелиный воск и пропиленкарбонат.

Выпускается в пластиковых тубах по 10, 30, 60 г в концентрации 0,1% и 0,03%. Туба упакована в картонную пачку.

Инструкция по применению Протопика

Показания к применению

• Атопический дерматит (тяжелые и среднетяжелые формы), при отсутствии положительной реакции на стандартные методы лечения или при наличии противопоказаний для их назначения.
• Витилиго.

Противопоказания

Протопик противопоказан:

• Во время беременности и лактации .
• При индивидуальной непереносимости препарата.
• При повышенной чувствительности к препаратам из группы макролидов (Эритромицин, Мидекамицин, Лейкомицин, Спирамицин и др.).
• Пациентам с синдромом Нетертона и другими генетическими дефектами кожного барьера.
• При генерализованной эритродермии.

Детям младше 2 лет.

Мазь в дозировке 0,1% противопоказана детям и подросткам младше 16 лет.

Побочные действия

Самой частой побочной реакцией Протопика является раздражение кожи в месте применения. Сопровождается покраснением, нарушением чувствительности, болью, сыпью , чувством жжения и зуда . У большинства пациентов эти симптомы проходят через неделю после начала лечения.

Не менее часто при применении Протопика возникает непереносимость алкоголя, которая проявляется покраснением лица и кожными раздражениями.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы возможны ишемия миокарда, повышение или понижение артериального давления , кровотечения и образования тромбов, нарушения периферического кровообращения.
• Со стороны центральной нервной системы очень часто встречаются головная боль , бессонница и тремор.
• Со стороны дыхательной системы могут возникать одышка , кашель , заложенность носа, фарингит и плеврит .
• Со стороны пищеварительной системы очень часто возникает тошнота , реже – воспалительные заболевания желудка и кишечника , стоматит , асцит , боль в животе , запоры или жидкий стул , метеоризм , рвота .
• Со стороны печени – желтуха , воспаление протоков желчного пузыря, поражение клеток печени .
• Со стороны системы кроветворения могут возникнуть анемия , снижение лейкоцитов и тромбоцитов в крови, лейкоцитоз .
• Со стороны органов зрения и слуха: светобоязнь, нечеткость зрения , шум или звон в ушах.
• Довольно часто встречаются нарушения функции почек, боли в суставах , мышечные судороги .
• Могут возникать астения , отеки , увеличение массы тела, лихорадка.
• Значительно повышается риск возникновения сахарного диабета , дисбаланса минерального обмена.
• Применение Такролимуса повышает риск присоединения различных локальных и генерализованных инфекций, осложняет течение уже имеющихся инфекционных заболеваний. Повышается риск возникновения гнойничковых высыпаний на коже, присоединения герпетической инфекции.
• Возможны аллергические и анафилактические реакции.
• Были зарегистрированы единичные случаи малигнизации (ракового перерождения) кожи, а также развитие лимфомы .

Лечение Протопиком

При применении Протопика под постоянным и пристальным вниманием врача должны находиться пациенты:

• с артериальной гипертензией и заболеваниями сердца ;
• с нарушениями функции печени и почек;
• с отеками;
• с диареей и кардиомиопатией , возникшими на фоне лечения;
• при хронических инфекциях ;
• при применении кортикостероидов;
• после пересадки органов и тканей.

Как применять Протопик?
Мазь тонким слоем наносят на пораженные участки кожи любой локализации. Нельзя использовать мазь на слизистых, накладывать поверх нее давящие повязки.

Дозировка Протопика
Взрослым и подросткам старше 16 лет нужно наносить 0,1% мазь на патологически измененные участки кожи 2 раза в день. При улучшении состояния можно перейти на 0,03% мазь или уменьшить кратность применения. Лечение проводят до полного исчезновения очагов. При появлении первых симптомов обострения болезни лечение возобновляют.

Если в течение двух недель видимого эффекта нет, лечение Протопиком прекращают.

Если стандартная схема лечения эффективна и длилась не более 6 недель, то препарат можно использовать в периоды ремиссии в качестве поддерживающей терапии. Такая профилактика назначается пациентам, у которых заболевание обостряется более 4 раз в год. Мазь наносят 2 раза в неделю на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях. Промежутки между нанесением мази должны быть не менее 2 дней.

Через 3 месяца профилактического лечения врач должен оценить динамику заболевания и решить вопрос о дальнейшей целесообразности использования препарата.

Протопик детям

Детям младше 2 лет мазь Протопик не назначают. У детей с 2 до 16 лет лечение начинают с нанесения 0,03% мази 2 раза в день на протяжении 3 недель. Если лечение эффективно, частоту употребления мази снижают до 1 раза в сутки и используют до полного очищения очагов поражения.

Протопик при беременности и лактации

Научно подтвержденных данных об опасности или безопасности применения Протопика при беременности и кормлении грудью нет. Однако известно, что Такролимус проникает через плацентарный барьер. Поэтому назначение препарата беременным женщинам рекомендуется только в тех случаях, когда польза для матери превышает риск для плода. Если препарат беременной все же был назначен, то необходимо контролировать общее состояние новорожденного ребенка и функцию его почек .

Такролимус выделяется с грудным молоком . Поэтому при назначении данного препарата кормящей матери грудное вскармливание прекращают.

Протопик при витилиго

Витилиго – это заболевание, которое проявляется нарушением пигментации – появлением на коже белых пятен. В последние годы, чтобы справиться с этой проблемой, дерматологи начали применять Протопик, что показало хорошие результаты у многих, но не у всех пациентов.

Для лечения витилиго мазь применяется по стандартной схеме. При этом, вопреки предупреждению о необходимости избегать ультрафиолета, при лечении витилиго рекомендуется бывать на солнце по полчаса несколько раз в неделю.

Быстрее всего результат лечения Протопиком проявляется на лице. Медленнее всего депигментированные пятна исчезают на руках и ступнях ног. Чаще всего лечение дает стойкие результаты, однако возможно возобновление симптомов заболевания.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

7 нозологий

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант группы макролидов, ингибитор кальциневрина. Связываясь с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата, образует комплекс FКВР12-такролимус, который специфически и конкурентно взаимодействует с кальциневрином, ингибируя его. Это приводит к кальцийзависимому блокированию путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в отторжении трансплантата, снижает активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2 и -3, ), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих интерлейкины-4 и -5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Под влиянием такролимуса происходит торможение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Фармакокинетика:

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Биодоступность составляет в среднем 20-25%. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, особенно в случае высокого содержания в ней жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено, Выделение желчи не влияет на абсорбцию.

C max достигается через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и C min в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может быть адекватной оценкой системного воздействия препарата.

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном наружном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В системном кровотоке в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме - 20:1. Связь с белками - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), на основе цельной крови - в среднем 47,6 л.

Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) у здоровых добровольцев в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

T 1/2 при системном введении продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев T 1/2 из цельной крови около 43 ч, у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - соответственно 11,7 и 12,4 ч, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 ч.

При многократном наружном применении такролимуса в виде мази T 1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени с участием изфермента цитохрома Р-450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано 8 метаболитов такролимуса, один из которых проявляет существенную иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низкой концентрации, т.е. фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

Показания:

Системное применение : профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Наружное применение : лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

XXI.Z80-Z99.Z94.9 Наличие трансплантированного органа и ткани неуточненных

XII.L20-L30.L20.8 Другие атопические дерматиты

Противопоказания:

Для системного применения : гиперчувствительность к такролимусу и к другим макролидам, а также к вспомогательным веществам препаратов (для в/в введения - к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу /НСО-60/, для перорального - к лактозе),

Для наружного применения : генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский возраст до 2 лет и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от концентрации применяемой мази).

Беременность и лактация:

Такролимус противопоказан при беременности -.может проникать через плаценту. Назначать беременным не следует, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. выделяется с грудным молоком, При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Системное применение (в нутрь и в/в)

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови. Суточную пероральную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы принимают натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи, при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Профилактика отторжения трансплантата : взрослые -: перорально 0,1-0,2-0,3 мг/кг/сут через 12 ч после завершения операции, если прием препарата внутрь невозможен - в/в капельно (!) - 0,01-0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч; дети - перорально 0,3 мг/кг/сут, если прием препарат внутрь невозможен - в/в капельно (!) 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей : дозу обычно снижают; в некоторых случаях может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза более высокие, чем взрослым.

Лечение отторжения у взрослых и детей : необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно- и поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль их функций. При переводе с терапии циклоспорином на следует соблюдать осторожность и начинать его после определения концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике на переходят через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Наружное применение

Взрослые и подростки старше 16 лет - мазь 0,1% на пораженную поверхность 2 раза/сут до полного исчезновение симптомов. По мере улучшения частоту нанесения уменьшают или переходят на использование 0,03% мази.

Дети (2 года и старше) и подростки до 16 лет - мазь 0,03% 2 раза/сут. Продолжительность лечения не должна превышать 3 нед. По мере улучшения частоту применения уменьшают до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

При появлении первых признаков обострения атопического дерматита лечение следует возобновить. Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз/год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия - нанесение мази 2 раза/нед.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы такролимуса.

Системное применение

В связи с большим количеством ЛС, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень часто - артериальная гипертензия; часто - нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;; нечасто - желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, аритмии, суправентрикулярные аритмии, аномальные показатели ЭКГ, пальпитация, остановка сердца; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушение показателей эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения : часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия;. редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС : очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, судорожный синдром различного генеза, дизестезия и парестезия, нарушение сознания, периферическая невропатия, головокружение, атаксия; нечасто - энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, инсульты, амнезия, нарушения речи, паралич, кома; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто - психотические расстройства.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах; нечасто - катаракта, снижение слуха; редко - слепота нарушения зрения, катаракта, нейросенсорная глухота; очень редко - слепота, глухота.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, повышение активности "печеночных" ферментов, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, запор, метеоризм, нарушение аппетита, диспепсия, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря, желтуха; нечасто - кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гепатотоксичность, панкреатит; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы : часто - нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; нечасто - ателектаз легких, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны мочевыделительной функции : очень часто - нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, протеинурия, очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ : очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия, редко - гирсутизм, очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто - судороги; нечасто - миастения, артрит.

Со стороны кожных покровов : часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Новообразования : риск развития доброкачественных и злокачественных новообразований, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Прочие : очень часто - локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто - жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания, увеличение массы тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, отек гениталий и вагинит у женщин.

Наружное применение

Наиболее частыми являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

Передозировка:

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (). В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови предполагается, что не подвергается диализу. У некоторых пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация позволили снизить токсическую концентрацию. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

Взаимодействие:

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и соответственно снизить или повысить концентрацию такролимуса в плазме крови.

Ингибиторы метаболизма, повышающие концентрацию такролимуса в крови (назначение этих ЛС с такролимусом часто требует снижение его дозы): противогрибковые средства ( , ), макролидные антибиотики (), ингибиторы ВИЧ протеаз (). Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются , эрготамин, гестоден, . Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Индукторы метаболизма, уменьшающие концентрацию такролимуса в крови (назначении этих ЛС с такролимусом может потребовать увеличения его дозы ): , препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизона, тестостерона).

Увеличивает T 1/2 циклоспорина, могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Поэтому одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали , необходимо соблюдать осторожность.

Повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Способен снижать клиренс гормональных контрацептивов, поэтому важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Возможно увеличение системной экспозиции такролимуса при одновременном применении с прокинетическими средствами (метоклопрамидом, цизапридом), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы крови возможно его взаимодействие с др. ЛС, имеющими высокое сродство к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральными антикоагулянтами и гипогликемическими средствами для перорального применения).

Потенциально неблагоприятное взаимодействие с другими ЛС

Одновременный прием такролимуса с ЛС, оказывающими нейро- и нефротоксичное действие (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, ко-тримоксазолом, НПВП, ганцикловиром, ацикловиром), может способствовать усилению этих эффектов.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Изменяет реакцию организма на вакцинацию: в период лечения такролимусом она может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора, т.к. в щелочной среде нестабилен.

Фармацевтическая несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, используемые для приготовления и введения раствора или содержимого капсул, не должны содержать поливинилхлорид.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Инструкции

Состав

Действующее вещество: 1 капсула содержит такролимуса - 0,5 мг, 1 мг или 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Фармакологическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства.

Показания

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим иммуносупрессивных препаратов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимуса (или других макролидов) и другим компонентам препарата. Возраст до 5 лет (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Терапия такролимусом проводится под внимательным наблюдением компетентного и адекватно оснащенного персонала. Лечение должно назначаться и в дальнейшем корректироваться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации.

Рекомендуемые начальные дозы препарата должны действовать исключительно как директива. Дозировка препарата должна базироваться на клинических симптомах отторжения, на индивидуальной переносимости пациента, учитывать результаты мониторинга уровней препарата в крови. Если клинические симптомы отторжения очевидны, нужно рассматривать изменение иммуносупрессивной терапии.

Такролимус капсулы применяют перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше - водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

трансплантация печени

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,2 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,075-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозы такролимуса уменьшаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве базового препарата двухкомпонентной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимуса рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,02 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае Такролимус в начальной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимуса может проводиться как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, назначают Такролимус в инъекционной форме. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг / кг / сут, назначаемой через 8-12 ч после окончания инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером).

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети старше 5 лет.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимуса начальную дозу 0,15 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимуса начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус изложена в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг / кг / сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг / кг / сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза составляет 0,3 мг / кг / сут.

Корректировка дозы в особых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек корректировки дозы не требуется. Однако, из-за наличия у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения подобных уровней препарата в крови, детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Пациенты пожилого возраста. Сейчас отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Переход с терапии циклоспорином. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимуса. Лечение такролимуса следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечения такролимуса начиналось через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного из-за возможности нарушения клиренса циклоспорина.

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованные в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, применялся.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно перед применением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.

Побочные реакции

Большинство из следующих побочных эффектов обратно и / или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении. Ниже приведены реакции в порядке в зависимости от частоты развития:

Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Сердечно-сосудистая система

Очень часто гипертензия.

Часто ишемическая болезнь сердца, тахикардия, геморрагии, тромбоэмболические и ишемические проявления, кардиомиопатия, заболевания периферических сосудов, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу.

Иногда: желудочковые аритмии и нарушения проводимости, отклонение в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда (желудочка или межжелудочковой перегородки), остановка сердца.

Редко перикардиальный выпот.

Очень редко отклонения в параметрах Эхокардиограммы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени

Очень часто диарея, тошнота и / или рвота.

Часто дисфункция ЖКТ (например, диспепсия) стоматиты и образования язв в ротовой полости; отклонения в уровнях ферментов печени боль в животе, запор, изменение веса и потеря аппетита воспаление, язвы и перфорации язв, кровотечения в ЖКТ; желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.

Иногда: асцит, кишечная непроходимость (илеус), гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение амилазы крови, поражение ткани печени, острый и хронический панкреатит.

Редко печеночная недостаточность, тромбоз артерий печени, окклюзия венозных сосудов печени, стеноз желчевыводящих путей.

Кровь и лимфатическая система

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагии, лейкоцитоз, нарушение коагуляции.

Иногда: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нейтропения.

Редко тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

эндокринная система

Редко гирсутизм.

Почки и мочевыводящая система

Очень часто: нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови).

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, некроз почечных канальцев, токсическая нефропатия, симптомы поражения мочевого пузыря и уретры.

Иногда: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Репродуктивная система и молочная железа

Иногда: дисменорея и маточные кровотечения.

Метаболизм и расстройство обмена веществ

Очень часто гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет.

Часто гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиперволемия, нарушение аппетита, анорексия, гиперхолестеринемия, другие нарушения электролитного баланса,

Иногда: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Костно-мышечной системы

Часто боли в конечностях, суставах, спине судороги.

Иногда: миастения, заболевания суставов.

психиатрические расстройства

Очень часто: бессонница

Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленность, тревожность, нервозность, нарушения сна, кошмары, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации.

Иногда: психоз.

нервная система

Очень часто тремор, головную боль.

Часто нарушения чувствительности (например, парестезии и дизестезия), головокружение, возбуждение, периферическая нейропатия, судороги, дискоординация.

Иногда: кома, цереброваскулярные расстройства, кровоизлияния в мозг, парезы и параличи, энцефалопатия, амнезия, нарушение речи.

Редко: повышение мышечного тонуса.

Очень редко миастения

органы зрения

Часто нарушения зрения, фотофобия, заболевания глаз.

Иногда: катаракта

Редко слепота.

органы слуха

Часто звон в ушах.

Иногда: тугоухость.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: ухудшение слуха.

система дыхания

Часто одышка, нарушение респираторной функции, плевральный выпот, фарингит, кашель, воспаление слизистой оболочки носа.

Иногда: дыхательная недостаточность, астма, бронхоспазм, ателектазия.

Редко: острая дыхательная недостаточность.

Часто зуд, облысение, сыпь, повышенная потливость, воспаление сальных желез.

Иногда: дерматиты, фотосенсибилизация.

Редко синдром Лайелла (токсический эпидермальный некроз).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Новообразования доброкачественные и злокачественные

Пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе вируса Эпштейн-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

реакции гиперчувствительности

У пациентов, получающих Такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается. Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

общие расстройства

Часто астенические состояния, лихорадка, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, рост веса, чувство жара.

Иногда: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ощущение жара, ощущение сжатия в груди, пугливость, рост уровня лактата дегидрогеназы в крови, уменьшение веса.

Редко жажда, слабость, снижение подвижности, язва.

Очень редко: увеличение жировой клетчатки.

Повреждения, интоксикация и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и рост уровней аланин аминотрансферазы.

Специфический антидот к такролимуса отсутствует. Если развилось передозировки, необходимо принять стандартнихи средств поддержки и провести симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимости в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У некоторых больных с очень высокими уровнями в плазме крови, гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. При развитии интоксикации после перорального применения препарата может помочь промывание желудка и / или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса у беременных женщин достаточно не установлена, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить негативное влияние на младенцев, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Дети

Препарат в данной лекарственной форме применяют у детей старше 5 лет (у детей до 5 лет Такролимус применяют в другой лекарственной форме).

Особенности применения

В начальный период после трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Травяных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, или других травяных препаратов нужно избегать, назначая Такролимус за риска взаимодействий, которые приводят к уменьшению концентрации препарата в крови и уменьшение его клинического эффекта.

Необходимо избегать одновременного назначения такролимуса и препаратов циклоспоринового ряда.

Больные, которые перед Такролисусом принимали циклоспорин, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

В отдельных случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, были: ранее существующие заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Соответственно, такие пациенты, как дети и те, которые получают значительную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным контролем такими методами, как эхокардиография или кардиография перед трансплантацией и после (сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случаях дальнейшего развития приведенных эффектов следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы такролимуса или об изменении иммунодепрессанты.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию такролимус, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимус, было запрещено сопутствующее приема антилимфоцитарной терапии. В очень маленьких (возраст до 2 лет) EBV-серо-отрицательных детей отмечено повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо серологическое определение вируса EBV).

Поскольку Такролимус содержит лактозу, под особым наблюдением должны быть пациенты, которые имеют наследственную неприемлемости галактозы или нарушение глюкозо-галактозы метаболизма.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450 ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и, таким образом, снизить или повысить уровень такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкий и мощное воздействие на CYP3A4-зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, метаболизирующихся CYP3A4- зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Поскольку лечение такролимуса может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать: избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другие взаимодействия.

При применении такролимуса эффективность вакцин уменьшается, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия.

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменений дозировки такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут требовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие CYP3A4 и повышают уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол *, флуконазол *, итраконазол *, клотримазол, вориконазол *;
• нифедипин, никардипин;
• эритромицин *, кларитромицин, джозамицин;
• ингибиторы ВИЧ протеаз;
• даназол, этинилэстрадиол;
• омепразол;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
• нефазодон.

Препараты, индуцируют CYP3A4 и снижают уровни такролимуса в крови:

• рифампицин * (рифампицин)
• фенитоин *;
• фенобарбитал;
• зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов вместе с такролимусом:

• амфотерицин В;
• ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина рос при одновременном применении с такролимуса. Кроме того, могут развиваться синергетические / аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия.

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р 450 ЗА. На основе результатов исследований in vitroтакие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, хинидин, тамоксифен (триацетил), олеандомицином и верапамил.

Вещества, которые индуцируют систему цитохрома Р 450 ЗА. Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром 450 ЗА.

Ингибирования такролимуса метаболизма, который опосредованный системой цитохрома 450 ЗА, других веществ. Поскольку Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах защиты от беременности.

В щелочной среде Такролимус не является стабильным.

Фармакологические свойства

Фармакологические. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта основному месту абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С mах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведены ниже:

После приема внутрь (0,30 мг / кг / сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С mах (50%) и увеличение T mах (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, из-за чего мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

распределение

В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л.

Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / ч и 6,7 л / ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет приблизительно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4).

Выведение

После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивномиченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка

По 100 капсул в пластиковом контейнере.

Адваграф (Advagraf), Програф (Prograf).

Состав и форма выпуска

Такролимус.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения (в 1 мл - 5 мг);
капсулы (500 мкг, 1 мг, 5 мг).

Фармакологическое действие

Такролимус — иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса связываются с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12 — такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и Y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ, преимущественно - в верхнем отделе. Биодоступность 20,1 - 31,2, зависит от вида трансплантата и возраста. После приема внутрь в дозе из расчета 0,30 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось в течение 3 дней. Распределение такролимуса после в/в введения препарата - двухфазное.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1.

В плазме крови препарат в значительной степени (более 98,8%) связывается с белками, в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Vd - 1300 л. Т1/2 - 43 ч. Метаболизируется изоферментом CYP3A4. Выводится в основном с желчью преимущественно в виде метаболитов.

Показания

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т. ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Применение

Препарат можно применять как перорально, так и в/в. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Режим дозирования препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Побочное действие

На ССС:
АГ, артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболии, ишемические явления, стенокардия, заболевания сосудов, изменения на ЭКГ, инфаркт, СН, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

На ПС:
диарея, тошнота и/или рвота, дисфункция ЖКТ (в т. ч. диспепсия), изменения активности ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит, печеночная недостаточность.

Со стороны СК:
анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертываемости, нарушения гемопоэза (в т. ч. панцитопения), тромботическая микроангиопатия.

Со стороны МС:
нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови), поражение ткани почек, ПН; протеинурия.

Со стороны обмена веществ:
гипергликемия, гиперкалиемия, СД; гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация, гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение активности амилазы, гипогликемия.

Со стороны ОДС:
судороги, миастения, заболевания суставов.

На ЦНС и периферическую НС:
тремор, головная боль, бессонница, нарушения чувствительности (например, парестезии), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, невропатия, судороги, нарушение координации движений, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, гипертонус, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота, слепота.

Со стороны ДС:
нарушения дыхания (например, одышка), плевральный выпот, ателектазы, бронхоспазм.
Дерматологические реакции:
зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность, гирсутизм, редко - синдром Лайелла, синдром Стивенса- Джонса. АР: различные аллергические и анафилактические реакции.

Прочие:
локализованные боли (например, артралгия), повышение температуры тела, периферические отеки, астения, нарушение мочеиспускания, отечность наружных половых органов и другие нарушения со стороны половых органов у женщин.

Новообразования:
пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т. ч. развитие вирус Эпштейн-Барр (ЕВV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Пациентам, которых перевели на терапию препаратом, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV- серонегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения препарата необходимо серологическое определение EBV).

Инфекции:
повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимусу или к другим макролидам, установленная повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-6О) или к структурно связанным компонентам, беременность, период лактации.

Передозировка

Симптомы.
Тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ.

Лечение.
Специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при необходимости - симптоматическую терапию. В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови при передозировке такролимуса диализ неэффективен. Промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Взаимодействие с другими лекарствами

Фармакокинетическое взаимодействие. Препарат в значительной степени метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Ингибируют CYP3A4: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, кл отримазол, вориконазол, нифедипин, никардипин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, БКК (дилтиазем), нефазодон, потенциальные ингибиторы: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, олеандомицин и верапамил. При этом было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4: рифампицин (рифампин), фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный. При этом было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид являются потенциальными индукторами изоферментов цитохрома P450 A3.

Такролимус оказывает значительное влияние на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью CVF3A4 (например, кортизон, тестостерон). Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВС, перорапьные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамическое взаимодействие. Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, котримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Применение такролимуса может привести к гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкапиемию, поэтому следует избегать приема калийсодержащих препаратов или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон). При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса следует учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер :

Торговое название : ПРОТОПИК ®

Международное непатентованное название : Такролимус (Tacrolimus)

Лекарственная форма : Мазь для наружного применения.

Описание
Мазь однородной консистенции от белого до слегка желтоватого цвета.

Состав
В 100 г мази содержится 0,03 г или 0,1 г такролимуса (в виде такролимуса моногидрата);
вспомогательные вещества: парафин мягкий белый, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск пчелиный белый, парафин твердый.

Фармакотерапевтическая группа
противовоспалительное средство для местного применения.

Код АТХ : D11AX14

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНО-α), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FceRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи.
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0,03% и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла Распределение в организме. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (более 98,8%) рассматривается как клинически не значимая.
Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.
Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Показания к применению
Мазь Протопик ® применяется в дозировке 0,03% и 0,1% у взрослых и только 0,03% у детей от 2 до 16 лет для лечения атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.

Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, к вспомогательным веществам, к макролидам.
Беременность и грудное вскармливание.
Не следует применять Протопик ® у пациентов с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими, как синдром Нетертона, а также при генерализованной эритродермии в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
Применение мази Протопик в дозировке 0,1% противопоказано у детей и подростков младше 16 лет, в дозировке 0,03% - у детей младше 2 лет.

С осторожностью
Протопик ® в значительной степени метаболизируется в печени, и, хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь используют с осторожностью. Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Протопик ® у больных с обширным поражением кожи, особенно длительными курсами, и у детей.

Способ применения и дозы
Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик ® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.
Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет
Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик ® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.
Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше
Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик ® два раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази
Протопик ® . В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик ® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик ® .
Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)
Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют. Обычно улучшение наблюдается в течение одной недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение двух недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.
Лечение обострений
Мазь Протопик ® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Профилактика обострений
Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик ® . Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.
При поддерживающей терапии мазь Протопик ® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.
Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.
У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик ® . При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик ® (см.раздел «Лечение обострений»).
Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик ® У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения.
Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.
Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих мазь Протопик ® , отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10) и редкие (>1/1,000, <1/100). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.
Общие расстройства и местные реакции
Очень частые: жжение и зуд в месте применения.
Частые: ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения.
Инфекции
Частые: герпетическая инфекция (простой герпес лица и губ, варицеллиформная сыпь Калоши).
Кожа и подкожная клетчатка
Частые: фолликулит, зуд.
Нечастые: акне.
Нервная система
Частые: парестезии, гиперестезия.
Метаболизм и особенности питания
Частые: непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

Передозировка
При местном применении случаев передозировки не отмечалось.
При попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием.
Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм. Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем и др.) при одновременном применении с мазью Протопик ® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази Протопик на эффективность вакцинации не изучалось. Однако, из-за потенциального риска снижения эффективности, вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования мази Протопик. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.
Возможность совместного применения мази Протопик ® с другими наружными препаратами, системными глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Особые указания
Мазь Протопик нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази Протопик ® необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, терапии УФ-лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь Протопик не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.
В течение 2 час на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик ® , нельзя использовать смягчающие средства.
Эффективность и безопасность применения мази Протопик ® в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик ® необходимо проведение соответствующей терапии. Применение мази Протопик может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика.
При наличии лимфоаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази Протопик.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или промыть водой).
Не рекомендуется наносить мазь Протопик ® под окклюзионные повязки и носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же, как при использовании любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.

Форма выпуска
Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1%.
По 10, 30 или 60 грамм мази для наружного применения в пластиковые тубы.
По 1 тубе вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Производитель
Владелец Регистрационного удостоверения:
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды Елизабетхоф 19, 2353 EW Лайдердорп
Произведено
Астеллас Тояма Ко. Лтд., Япония
Упаковка и выпускающий контроль
Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Ирландия округ Керри, Киллорглин

Претензии по качеству направлять в Представительство компании в Москве .
Адрес Представительства компании:
109147 Москва, Марксистская ул. 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, 3 этаж.