Синдром или синдром отмены который. Синдром отмены гормональных мазей на лице: как лечить

Гормональные препараты широко применяются в медицинской практике. Они позволяют нормализовать обменные процессы, а также скорректировать возможные патологические сбои в работе внутренних органов. Глюкокортикостероиды – одни из самых распространенных веществ, которые используются при лечении многих заболеваний. Препараты представляют собой синтетические аналоги природных эндокринных веществ, однако действие фармакологических соединений выражено значительно сильнее. Представителем данной группы является «Преднизолон», который используется в неотложной медицине, иммунологии и для терапии аллергических состояний.

Применение гормональных медикаментов требует особой осторожности. Это связано с их выраженным влиянием на организм и своеобразным «привыканием» при длительном использовании. Резкий отказ от употребления глюкокортикоидов сопровождается опасными осложнениями. Синдром отмены «Преднизолона» – состояние, которое в тяжелых случаях приводит к формированию полиорганной недостаточности и других угрожающих жизни состояний. При этом неприятные последствия возникают не только в ответ на прекращение применения глюкортизоновых средств. Синдром отмены оральных контрацептивов – распространенное явление, сопровождающееся выраженными побочными эффектами. При этом в данном случае такие изменения используются в гинекологии в качестве терапевтической меры, когда женщина не способна забеременеть самостоятельно. Все эти особенности отказа от применения сильнодействующих средств требуют тщательного контроля врача.

Состав и фармакологические свойства

«Преднизолон» представляет собой искусственный аналог природного гормона, который синтезируется корой надпочечников. Кортикостероиды принимают активное участие в регуляции многих процессов в организме, включая работу иммунной и кроветворной систем, а также метаболические трансформации. Препараты выпускаются как в таблетированной, так и в инъекционной форме. Распространено также использование мазей, имеющих в своем составе гормональные вещества. В офтальмологии применяются капли, содержащие глюкокортикостеориды.

Назначение «Преднизолона» позволяет бороться с нежелательными реакциями иммунной системы, а также облегчает состояние пациентов, страдающих от воспалительных поражений. Заместительная терапия препаратом практикуется при недостаточности функции коры надпочечников.

Показания к применению

Область использования медикамента крайне широка. Основными проблемами, при которых оправдано назначение «Преднизолона», являются:

Патологии, требующие серьезной иммуносупрессии. К подобным состояниям относятся, например, ревматоидные недуги. Угнетение естественных защитных механизмов требуется и в трансплантологии. Кортикостероиды позволяют предотвратить отторжение донорских тканей.
Использование кремовых препаратов на гормональной основе практикуется в дерматологии с целью подавления аллергических реакций на коже, при борьбе с экземами и псориазом. При этом синдром отмены гормональных мазей также встречается, хотя выражен не столь резко, как абстиненция после применения системных препаратов.
Лечение болевого синдрома при помощи «Преднизолона» оправдано при отсутствии положительной динамики от использования нестероидных противовоспалительных средств. Анальгетический эффект применяется в схемах терапии артритов различной этиологии. Практикуется назначение не только таблетированных форм препарата, но и применение примочек, содержащих в составе глюкокортикоиды.
Отдельно выделяют такое состояние, как анафилактический шок. «Преднизолон» применяется с целью подавления патологической активности иммунитета при введении в организм аллергена. Препарат также успешно купирует отек Квинке, который проявляется специфичными изменениями контуров лица. Фото пациентов представлено ниже.
«Преднизолон» используется в составе комплексного лечения злокачественных новообразований. Наиболее выраженные результаты препарат демонстрирует при опухолевых поражениях гемопоэтической системы.

Гормональные средства активно применяются в гинекологии, а также при лечении недугов эндокринных органов, например, щитовидной железы. Такие средства, как «Джес» и «Дюфастон» назначаются для коррекции функции яичников. Синдром отмены противозачаточных таблеток используется врачами при планировании беременности у женщин. Это возможно за счет формирования «ребаунд-эффекта» в течение нескольких месяцев после окончания приема гормональных средств. Это редкий пример того, как абстиненция приводит к улучшению работы внутренних органов. Синдром отмены КОК (комбинированных оральных контрацептивов) успешно применяется во многих странах.

Такой препарат, как «Эутирокс», является основополагающим агентом при лечении недостаточности функции щитовидной железы. В некоторых случаях медикамент требуется принимать пожизненно.

Побочные действия

Несмотря на всю пользу применения «Преднизолона» и других гормональных препаратов, их употребление сопряжено с рядом неприятных последствий. Интенсивность подобных признаков зависит от длительности приема препаратов, их дозировки, а также первоначального заболевания, на лечение которого они были направлены. Возникновение побочных эффектов связано с механизмом воздействия кортикостероидов на организм. Наиболее распространенными последствиями являются:

Гирсутизм, который представляет собой рост волос у представительниц прекрасного пола по андрогенному типу, то есть в области верхней губы, груди и на спине.
Снижение полового влечения у женщин и импотенция у мужчин, связанные с угнетающим действием высоких доз «Преднизолона» на семенники и яичники.
Повышение уровня сахара в крови и моче с одновременным снижением нормальной концентрации электролитов. Зачастую сопровождается увеличением массы тела.
Патологические изменения костной ткани, проявляющиеся их размягчением и предрасположенностью к переломам. Подобное побочное действие связано с нарушением метаболизма кальция.
Расстройства работы психики часто регистрируются на фоне приема «Преднизолона». Проявляться они начинают спутанностью сознания и снижением способности к концентрации. В запущенных случаях у пациентов регистрируется депрессия.

Побочные эффекты от применения гормональных препаратов включают в себя различные нарушения функций сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и эндокринных органов. Именно с этим связана необходимость постоянного контроля при помощи гематологических тестов и регулярных осмотров.

Одним из распространенных неприятных последствий, возникающих при длительном использовании иммуносупрессивных доз «Преднизолона», является развитие синдрома Кушинга. Это эндокринопатия, которая сопровождается увеличением массы тела с отложением жировых структур в области лица, шеи и живота. Подобное нарушение – следствие серьезного сбоя функции коры надпочечников, когда органы продуцируют большое количество кортизола. Гиперкортицизм на фоне использования «Преднизолона» может развиться уже в первые два месяца его приема. При этом установлено, что риск возникновения синдрома Кушинга в равной степени зависит как от дозы вещества, так и от длительности его употребления.

Важную роль в предотвращении развития подобного побочного эффекта терапии кортикостероидами играет не только коррекция назначений врачом, но и соблюдение диеты. Риск возникновения неприятных последствий, включающих различные эндокринные нарушения, повышен у людей, которые потребляют большое количество калорий в сутки. Поскольку прием «Преднизолона» стимулирует аппетит за счет влияния на метаболизм, то риск набора лишнего веса и формирования сбоя в работе надпочечников, поджелудочной и щитовидной железы увеличивается.

Возможные противопоказания

Поскольку глюкокортикоиды относятся к сильнодействующим веществам, их применение требует особой осторожности. Назначения «Преднизолона» лучше избегать в следующих случаях:

Наличие индивидуальной повышенной чувствительности к препарату и его вспомогательным компонентам.
Инфекционные и инвазионные заболевания требуют лечения перед назначением иммуносупрессивных дозировок гормонов. Это связано с повышенным риском распространения возбудителя и развития сепсиса.
Хронические кардиальные недуги, патологии желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения. Не рекомендуется использовать «Преднизолон» и для лечения пациентов с сахарным диабетом из-за риска значительного повышения уровня глюкозы.
Тяжелые заболевания костной ткани, такие как системный остеопороз, усугубляются на фоне применения гормональных препаратов, с чем связана ограниченность назначения последних у пожилых пациентов.

Правила отмены преднизолона

Отказ от приема препарата требует осторожности. Это связано с формированием своеобразного «привыкания» организма к повышенной концентрации вещества. Симптомы синдрома отмены гормонов появляются при резком прекращении их употребления, а также в результате назначения высоких дозировок. Они включают в себя общее недомогание, боли в суставах, диспепсические явления. Скорость снижения концентрации «Преднизолона» должна быть минимальной. Она зависит от длительности употребления средства. Как правило, отказ от гормонального медикамента производится в течение нескольких недель.

Проявление физической зависимости от употребления каких-либо психоактивных веществ (ПАВ). Группа симптомов различного сочетания и различной степени тяжести (гиперактивности центральной и вегетативной нервной систем, соматических и психических расстройств), возникающих при резком прекращении или внезапном уменьшении употребления вещества, которое принималось многократно, обычно в течение длительного времени и/или в больших дозах. Можно сказать, что приспособившийся к ПАВ организм в его отсутствии подает сигнал о том, что нужна очередная доза.

Виды и типы. Разновидностью синдрома отмены является феномен рикошета (англ. rebound effect), или феномен отрицательного последействия: препарат очень быстро выводится из организма - при приёме некоторых лекарственных средств короткого действия либо если выбран способ введения препарата в организм, позволяющий резко прекратить поступление лекарства (к примеру, при резком прекращении внутривенного введения препарата).

Факторы риска. Единственный фактор – регулярное употребление любых ПАВ: алкоголь, никотин, опиоиды, каннабиноиды, кокаин, ряд лекарственных средств (психотропные препараты, ингалянты, НПВС). Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Синдром отмены может возникнуть в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы.

Клинические проявления . Абстинентный синдром может по-разному проявлять себя при приеме каждого вида ПАВ и длительности приема, от этого зависят особенности клинической картины. Психологические расстройства (например, тревога, депрессия и нарушения сна) также являются общими признаками отмены.

Легкий синдром отмены проявляется в виде:

бессонницы,

повышенной возбудимости, раздражительности, тревоги,

умеренных желудочно-кишечных симптомов: тошнота, неприятные ощущения и боли в животе;

При умеренно выраженном синдроме отмены появляются дополнительные симптомы:

потливость,

тахикардия,

повышенное артериальное давление,

сильная тошнота, рвота, диарея.

При тяжелом синдроме :

лихорадка,

возбуждение, галлюцинации (тактильные и зрительные наиболее часто), бред, спутанность сознания.

В ряде случаев могут возникнуть большие судорожные припадки. Симптомы появляются в течение 4-24 часов после прекращения ПАВ, достигают пика спустя 36-48 часов. Синдром отмены никотина может развиться уже в течение одного часа после последней выкуренной сигареты.

Алкогольный синдром отмены характеризуется тремором, потливостью, тревогой, ажитацией, депрессией, тошнотой и недомоганием, может осложняться большими судорожными припадками и может прогрессировать до делирия, известного как белая горячка. Синдромы отмены седативных средств могут также включать мышечные боли и судороги, искажения восприятия и нарушения схемы тела. Состояние отмены опиоидов сопровождается ринореей (выделения из носа), слезотечением (чрезмерное слезообразование), мышечными болями, ознобом, гусиной кожей и спустя 24-48 часов – мышечными судорогами и спазмами желудка.

Диагностика. Осуществляется на основании клинической картины.

Лечение. Преимущественно симптоматическое; иногда применяются методы отвлекающей терапии.

Абстинентный синдром

Синдром отмены Преднизолона – это совокупность симптомов, появляющихся при резкой остановке приема препарата. В этой статье мы подробно разберем тяжелое состояние и выявим меры помощи, чтобы его облегчить.

Знакомимся с Преднизолоном

Глюкокортикостероид (ГКС) – гормональное средство, заменяющее кортизон и гидрокортизон, вырабатываемые надпочечниками. Действие препарата в 4-5 раз мощнее естественных аналогов. Гарантирует следующие эффекты:

Купирует воспаление;
Избавляет от аллергии;
Снимает отеки;
Убирает токсический шок;
Восстанавливает недостаточную выработку гормонов.

Применяется при огромном количестве заболеваний в разных органах и системах. Для примера назовем ряд патологий, которые лечатся препаратом:

Аномалии надпочечников;
Риниты аллергического характера;
Дерматиты;
Анафилактический шок;
Всевозможные артриты;
Микоз;
Псориаз;
Гемолиз;
Тромбоцитопеническая пурпура;
Нефротический синдром;
Гепатит;
Бурсит;
Рассеянный склероз;
Лимфомы;
Рак молочной железы.

Список далеко не полный. Глюкокортикоид противопоказан беременным женщинам, так как приводит к проблемам с развитием плода и формированию аномалий. При необходимости терапии в период кормления грудью, от последнего стоит отказаться, результатом может стать задержка роста ребенка, нарушение функции надпочечников. Перечень противопоказаний и побочных действий внушителен, поэтому при назначении врач должен учесть много моментов.

Внимание! На фоне приема глюкокортикоидов формируется синдром гиперкортицизма или Кушинга. Внешне это выглядит как ожирение определенных участков – щек, шеи, живота.

Дозировка и длительность

Особенность препарата в том, что его применение начинают с максимально большого количества и постепенно уменьшают. Обычно в сутки назначают 1 прием, но может быть и чаще. Детям дозировку рассчитывают исходя из веса. Сколько лечиться, зависит от заболевания, степени тяжести и параметров пациента.

Как проявляется синдром?

При резкой отмене ГКС самыми опасными последствиями могут стать коллапс, кома и летальный итог. Происходит это оттого, что собственный кортизон перестает вырабатываться, его полностью заменяет Преднизолон. В результате радикального прекращения подачи необходимого вещества, возникает тяжелое состояние с риском для жизни. Отменять препарат нужно плавно, чтобы организм начал продуцировать собственные гормоны надпочечников. При отказе возникают следующие симптомы:

Возвращение патологии, от которой лечился пациент;
Похудение или, наоборот, прибавка в весе;
Ухудшение психоэмоционального состояния вплоть до психозов;
Тошнота;
Рвота;
Нарушение пищеварения;
Боли в желудке;
Резкие изменения артериального давления;
Учащение пульса;
Лихорадка – повышенная температура, ломота;
И прочее.

Каждый случай формируется из своих проявлений. Степень тяжести тоже индивидуальна.

Виды состояний при отмене

Синдром при разных причинах имеет 4 сценария формирования симптоматики:

Нарушение функции надпочечников происходит при отсутствии выработки собственных гормонов, купируется приемом ГКС.
Лихорадка, недомогание, артралгии, депрессия, слабость возникают на фоне слишком резкой отмены.
Зависимость от поступающих извне кортикостероидов. Иногда требуется увеличение дозировки.
Проявления заметны только в результатах лабораторных исследований. Выход — заместительная терапия.

Как избежать проблемы?

Единственным способом предотвратить синдром отмены глюкокортикоидов является грамотная дозировка на всем периоде лечения. При достижении терапевтического эффекта количество препарата уменьшают очень плавно, чем дальше, тем мизернее убирается. Под конец разовая доза снижается на 1 мг раз в 14 дней. Схему, по которой следует убавлять количество глюкокортикоида, разрабатывает только врач. И такой медленный способ применим для отказа после длительного лечения.

Если при снижении возникают симптомы синдрома, то возвращают прежнюю дозировку, затем через несколько дней уменьшение продолжают, но более маленькими шагами.

Подобные средства – это мера экстренной помощи, ее используют редко и недолго. В таком случае привыкание будет минимальным и синдром может отсутствовать.

Для восстановления выработки собственных гормонов в период отмены назначают аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол. Первый в количестве 1 г, второй – 0,5 г. Один прием в течение 3 суток, затем 4 дня отдыха и снова витамины. Так поступают с суточной дозировки Преднизолона 15 мг до полной отмены.

Если лечение глюкокортикоидом продолжалось менее 2 месяцев, то при достижении количества 1 таблетки в сутки, делают укол гормонального препарата пролонгированного действия. Такой способ неэффективен при лечении свыше 60 дней.

После терапии ГКС в течение нескольких месяцев иногда возникает состояние, когда любая попытка отменить препарат приводит к формированию синдрома. В этом случае максимально низкую дозировку оставляют еще на несколько недель или даже месяцев, затем повторяют попытку.

Внимание! Стресс на фоне отказа от кортикостероидов может привести к дефициту кортизона, что требует сделать шаг назад. Это касается и некоторого времени после отмены, тогда терапию препаратом возвращают.

Способ американских врачей для предотвращения синдрома

Ревматологи из США заканчивают лечение кортикостероидами по следующей схеме:

При курсе терапии большими дозами в несколько недель, убавление происходит раз за 4 суток на 10%.
Если лечение затянулось на месяцы, то уменьшение на аналогичный процент происходит раз в 2-3 недели.
При средней дозировке снижение раз в 14 дней.
Длительный прием Преднизолона в количестве 7,5 мг в сутки, скидывают по 1 мг за месяц.

Побочные действия или синдром отмены

Глюкокортикостероиды опасны не только формирование зависимости, но и негативными эффектами, которые они оказывают на весь организм. Так после нескольких месяцев лечения у пациента могут сформироваться такие последствия:

Зверский аппетит и, как результат, набор веса;
Бессонница;
Эмоциональные нарушения;
Угри;
Гипертензия;
Повышение сахара в крови до критических показателей;
Синдром Кушинга;
Остеонекроз;
Плохое заживление повреждений кожи;
Миопатия;
Атеросклероз;
Остеопороз;
Жировая болезнь печени;
Психоз;
Глаукома;
Панкреатит.

Список еще не полный, но на основании этого перечня понятно, что не всегда неприятные симптомы говорят в пользу синдрома. Это могут быть проявления основной патологии и последствия побочных эффектов.

Мнение врачей о целесообразности лечения кортикостероидами

Преднизолон – один из самых мощных аналогов естественного кортизона. У него много противопоказаний, осложнения после неправильной терапии и отмены тоже пугают. Но иногда только такие препараты способны экстренно помочь человеку. Специалисту, который работает с этим средством, необходимо учитывать множество важных моментов, чтобы лечение было действенным и безопасным.

Jpg" alt="Нарколог" width="559" height="372">

Синдром рикошета развивается на фоне длительного приема препаратов различных групп и последующей его резкой отмены. Обычно при постепенном снижении дозировки до полного прекращения приема феномена отмены лекарственных средств не происходит, но для некоторых групп препаратов существуют определенные риски и на фоне планомерного снижения дозы. К таким относятся антигистаминные, гормональные препараты и антидепрессанты.

Спектр медикаментозных препаратов

Особенности феномена

Первые сведения о синдроме отмены препаратов и неблагоприятного воздействия значительного снижения активных веществ в плазме крови относятся еще ко временам становления медицины. Споры о связи ухудшения состояния здоровья пациента и отмены лекарственных средств не утихают до сих пор. Синдром рикошета заключается в растормаживании регуляторных механизмов. Если на фоне приема лекарственные средства подавляли различные патогенные реакции, то после прерывания курса происходит выраженное обострение этих реакций. Многие специалисты синонимизируют понятие «феномен рикошета» и «синдром отмены», но объединить эти понятия однозначно нельзя, так как у них совершенно разные механизмы действия:

феномен отмены — недостаточность органов, тканей или систем в результате прекращения заместительной медикаментозной терапии;
синдром «рикошета» (отдачи, реверса) — обострение реакций органов или систем при их патологии на фоне отмены медикаментозной терапии.

Синдром рикошета больше является разновидностью феномена отмены, чем синонимом. Несмотря на это, многие клиницисты вполне обусловлено объединяют оба термина в один и придают ему равные значения. Синдром отмены возникает при длительной медикаментозной коррекции психических заболеваний или метаболических нарушений. Подобные реакции часто встречаются после отмены медикаментов, которые оказывают на организм подавляющее или угнетающее воздействие той или иной степени.

Аспекты медикаментозного лечения

Важным моментом в организации ведения отдельного пациента является выбор лекарственных препаратов, которые будут активизировать необходимые рецепторы, угнетать патогенные явления или состояния, а также улучшать самочувствие пациента. Алгоритм любого назначения включает в себя следующие нюансы:

выбор фармакологической группы;
выбор представителя фармакологической группы;
дженерики (аналоги) или оригиналы;
составление адекватной дозировки.

Алгоритм полностью построен на лабораторных и инструментальных исследованиях по конкретному заболеванию, общих жалобах пациента, его клиническом анамнезе. Учитывают общий соматический статус пациента, его возраст, психо-физическое развитие и психо-эмоциональное состояние. При длительном приеме некоторых препаратов важно учесть и финансовую возможность больного. Например, если пациент вынужден пожизненно принимать дорогие оригиналы препарата, а у него не всегда есть возможность обеспечивать себя таковым, то систематические перерывы в приеме могут повлиять на лечение и общее состояние, вплоть до развития синдрома «рикошета».

Факторы развития

Существует ряд специфических факторов, не связанных с привычным пониманием синдрома «рикошета», но имеющих место быть в клинической практике. В превалирующих случаях подобный феномен наблюдается на фоне приема препаратов, которые имеют короткий период полувыведения и выведения из организма. Интенсивность синдрома в этом случае зависит от быстроты выведения активного вещества из плазмы крови. Состояние может развиваться и тогда, когда сами препараты не оказывают никакого действия на существующую проблему. Такое привыкание возникает при длительном неэффективном приеме группы кардиологических препаратов, в составе которых превалируют нитраты. При прерывистом лечении патологическое состояние наступает довольно часто при самостоятельных назначениях, неадекватном составлении дозировки и при недисциплинированности пациента. Бывает и другой тип прерывистой терапии, когда синдром может наступить в промежуток между приемами следующих доз (например, если очередная доза должна быть принята спустя 5 часов после первой, то в этот временной промежуток феномен может и возникнуть). В крайне редких случаях описан синдром рикошета в результате первичного и единственного приема лекарственного средства из-за стремительного снижения его концентрации в крови.

Важно! Предполагающим фактором к развитию феномена отмены препарата является и способ введения. Так, при внутривенном (парентеральном) введении патология развивается намного чаще. При пероральном приеме и других способах поглощения медикаментов организмом концентрация активного вещества в плазме крови снижается постепенно.

Этиологические факторы

Абстинентный синдром достаточно сложный из-за трудности моментального перестроения организма на существование без медикаментозных препаратов. Вещества-провокаторы зависимости часто относятся к психоактивным, поэтому у многих пациентов возникают нервные расстройства, эмоциональная нестабильность. Подобные состояния могут вызвать глубокую депрессию. Антидепрессанты относятся именно к такой группе препаратов, вызывают стойкие нарушения сознания, психики. Отмена гормональных препаратов часто приводит к гормональным нарушениям, метаболическим расстройствам. К основным причинам возникновения синдрома отдачи являются:

некорректное назначение дозировки;
психические заболевания пациента;
медикаментозное замещение функции органа или системы;
прочие зависимости на фоне лекарственной (токсические, алкогольные и прочие).

Это интересно! Лишь в гинекологии синдром отмены является положительным моментом. При длительном отсутствии беременности женщинам назначают гормональные препараты, прием которых потом исключают. На фоне синдрома отмены происходит гормональный всплеск, стимулируется овуляция, что значительно повышает шансы женщины забеременеть. При прерывании медикаментозного курса возникает синдром отмены, что не зависит от снижения воздействия действующих веществ.

Признаки и проявления

Симптоматический комплекс абстинентного синдрома развивается по сценарию сопутствующего заболевания. При психических расстройствах и длительном приеме антидепрессантов пациенты испытывают обострение имеющихся патологий. То же относится и к гормональным заболеваниям. Среди основных общих симптомов выделяют:

снижение работоспособности;
подавленность и апатия;
эмоциональные расстройства;
ухудшение самочувствия по основному диагнозу;
развитие депрессивного синдрома;
снижение функции внутренних органов и систем;
потоотделение и одышка;
тахикардия, дрожание конечностей.

C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.

Проявления синдрома отмены антиангинальных препаратов

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда .

Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) .

Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).

Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.

Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.

Нитраты

Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха . В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами . Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами . Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета . Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.

Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина

(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения)

Проявления	Изосорбида динитрат	Нифедипин
Снижение переносимости физической нагрузки (по данным пробы на тредмиле более чем на 1 минуту)	5	12
Учащение приступов стенокардии напряжения (>25%)	2	8
Появление приступов стенокардии в покое	0	3
Увеличение АД (>20/10 мм. рт. ст.)	1	2
Изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ	1	1
Примечание. Цифры обозначают количество больных

Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться .

Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее . Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда . Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.

Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми . Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать .

Бета-адреноблокаторы

С возможностью развития синдрома отмены бета-адреноблокаторов клиницисты столкнулись практически сразу же, как только эти препараты стали использоваться в клинической практике. Было показано, что внезапная отмена приема пропранолола может вызвать резкое учащение приступов стенокардии, появление тяжелых нарушений ритма, острый инфаркт миокарда и даже внезапную смерть. Впоследствии оказалось, что столь тяжелые проявления синдрома отмены пропранолола наблюдаются не более чем у 5% больных, гораздо чаще врачи сталкиваются с таким проявлением синдрома отмены пропранолола, как возникновение тахикардии .

Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола . Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется .

Антагонисты кальция

Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей . В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.

Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.

К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки . Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.

При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.

Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.

Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.

Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.

Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.

Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения .

Как и в случае с нитратами, последствия синдрома отмены нифедипина находятся в прямой зависимости от тяжести состояния больных. Если у больных с относительно нетяжелым течением заболевания синдром отмены, даже если он проявляется очевидными симптомами, может не иметь сколь-либо серьезных последствий, то у больных с нестабильным течением болезни последствия возникновения этого синдрома могут быть куда более тяжелыми. Есть все основания полагать, что ряд тяжелых осложнений, в том числе таких, как развитие острого инфаркта миокарда и внезапная смерть, зарегистрированные в ходе некоторых исследований, в которых нифедипин назначался при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в лекарственной форме короткого действия, объяснялись именно развитием синдрома кратковременной отмены нифедипина (феномена рикошета) на фоне его применения .

Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания . Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.

Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.

Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.

Литература

1. Martsevich S. Yu., Koutishenko N. P., Metelitsa V. I. Abrupt cessation of short-term continuous treatment with isosorbide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischaemia in patients with stable angina pectoris. Heart 1996; 75: 447-450.
2. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound and their clinical significance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. 1996; 10: 735-742.
3. Laws G. C. The effects of nitroglycerin upon those who manufacture it. J.A.M.A. 1898; 31: 793.
4. Carmichael P., Lieben J. Sudden death in explosive workers // Arch. Environ. Health. 1963; 7: 50.
5. Lund R. P., Haggendahl J., Johnsson G. Withdrawal symptoms in workers exposed to nitroglycerine // Br. J. Ind. Med. 1968; 25: 136.
6. Lange R. L., Reid M. S., Tresch D. D., Keelan M. H., Bernhard V. M., Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972; 46: 666-678.
7. Abrams J. Nitrate tolerance and dependence // Am. Heart J. 1980; 99: 113-123.
8. DeMots H., Glasser S. P., Transdermal-Nitro Trial Study Group. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina // J. Amer. Coll. Cardiol. 1989; 13: 786-793.
9. Martsevich S. Y., Koutishenko N., Metelitsa V. I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine // Int. J. Cardiol. 1998; 64: 137-144.
10. Марцевич С. Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1994: 44 с.
11. Shand D. G., Wood A. J. J. Propranolol withdrawal syndrome - why? Circulation 1978; 58: 202-203.
12. Walker P. R., Marshall A. J., Farr S., Bauminger B., Walters G., Barritt D.W. Abrupt withdrawal of atenolol in patients with severe angina // Br. Heart J. 1985; 53: 276-282.
13. Rangno R. E., Nattel S., Lutterodt A. Prevention of propranolol withdrawal mechanism by prolonged small dose propranolol schedule // Am. J. Cardiol. 1982; 49: 828-833.
14. Lambert C. R., Pepine C. J. Is there a calcium-antagonist withdrawal syndrome? // Pract. Cardiol. 1987; 13: 190-195.
15. Frishman W. H., Klein N., Strom J., Cohen M. N., Shamoon H., Willens H., Klein P., Roth S., Iorio L., LeJemtel T., Pollack S., Sonnenblick H. Comparative effects of abrupt withdrawal of propranolol and verapamil in angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1982; 50: 1191-1195.
16. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Алимова Е. В., Сластникова И. Д., Метелица В. И. Антагонисты кальция дилтиазем и нифедипин: сравнение эффективности при однократном и длительном применении у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер. арх. 1998; 8: 21-25.
17. The Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double-blind, placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
18. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. // Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345-353.